Introdução 

Linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) e síndrome de ativação de macrófagos (SAM) são síndromes hiperinflamatórias sistêmicas com risco de vida caracterizadas por febre, ferritina elevada, citopenias, coagulopatia intravascular disseminada, hepatite, inflamação sistema nervoso central (SNC) com alto risco de progressão para disfunção de múltiplos órgãos, choque e frequentemente morte. 

O termo HLH originou-se como uma descrição patológica em crianças pequenas e, embora seja anterior à descoberta da deficiência de perforina (PRF1) ou de outros genes causais, ainda é frequentemente usado para implicar um defeito genético (erros congênitos genéticos da imunidade ) “primário”. A SAM normalmente surge como uma complicação de doenças reumáticas como artrite idiopática juvenil sistêmica (sJIA) ou lúpus eritematoso sistêmico (LES). A definição atual e mais ampla de HLH inclui a SAM entre as causas de HLH ‘secundária’. Outras formas secundárias podem desencadeada por outras doenças, incluindo infecções e malignidades. 

Outras doenças autoimunes que já foram descritas em pacientes com SAM: dermatomiosite, doenças de Kawasaki, espondilite anquilosante, sarcoidose, doença inflamatória intestinal, doença de Still. 

A prevalência estimada de SAM na AIJ foi de aproximadamente 10%,no LES variou de 0,9% a 4,6% e na doença de Kawasaki estimada em ~1,1%. 

Pode ocorrer em qualquer faixa etária. 

A identificação e intervenção precoces podem prevenir a falência de órgãos e a morte. 

Três categorias podem ser contribuintes para o desenvolvimento de HLH/MAS: genética, predisponente ( doenças reumáticas, linfoma, metabólicas), gatilhos agudos (infecção). 

O HLH/MAS precoce pode ser altamente variável entre os pacientes e geralmente envolve mudanças rápidas no mesmo paciente.  

Os pacientes podem não atender totalmente aos critérios de classificação, e a demora para o diagnóstico pode levar a uma deterioração rápida, assim é preciso identificação rápida dos possíveis sintomas e intervenções apropriadas. 

Fisiopatologia 

Os níveis séricos de interferon (IFN-γ) em pacientes com SAM são marcadamente elevados em comparação com pacientes com AIJs ativa sem SAM . O surgimento de características clínicas de SAM em pacientes com AIJs geralmente corresponde a um aumento nos níveis de quimiocinas induzidas por IFN-γ. 

Níveis elevados de várias citocinas pró-inflamatórias dirigidas por macrófagos estão presentes em muitos casos, incluindo IL-6, IL-12, IL-18 e TNF-α. 

A impressionante proliferação de macrófagos hemofagocíticos CD163 + na medula e nos tecidos linfóides é uma característica central dos distúrbios hemofagocíticos. 

O CD163 está associado à via ‘alternativa’ de diferenciação de macrófagos, tradicionalmente levando a um fenótipo antiinflamatório. Talvez de forma contra-intuitiva, descobriu-se que um subgrupo de pacientes com AIJs com maior risco presumido de SAM expressava níveis mais elevados de genes associados à regulação de feedback negativo da inflamação. 

Os defeitos genéticos que contribuem para o desenvolvimento desta disfunção citolítica são geralmente de baixa penetrância, principalmente variantes heterozigóticas e, portanto, só podem desencadear SAM em combinação com a atividade inflamatória de fundo da AIJs. Em outras palavras, a ativação persistente das vias de sinalização dos  receptores do tipo Toll (TLR), conforme observado na AIJs e na exposição crônica à IL-6, pode suprimir ainda mais a função citolítica e exagerar as respostas dos macrófagos aos estímulos inflamatórios. A infecção intercorrente, um gatilho comum de SAM, associada a um aumento adicional na ativação de macrófagos por citocinas como o IFN-γ, amplifica ainda mais a resposta inflamatória, levando ao aumento da produção de citocinas e, por fim, criando uma tempestade de citocinas. 

Estudos de pacientes com formas familiares de HLH demonstraram que a citotoxicidade diminuída das células T CD8 +, bem como das células natural killer (NK), eram características centrais desses distúrbios.  

Posteriormente, descobriu-se que defeitos genéticos únicos na expressão da perforina eram causadores de muitos casos de formas familiares de HLH. Além disso, dados recentes sugeriram que polimorfismos heterozigóticos nos genes da perforina podem estar associados ao desenvolvimento de SAM em pacientes com AIJs coexistente. 

A elucidação do meio de citocinas associado às síndromes hemofagocíticas, juntamente com a identificação de defeitos associados na citotoxicidade das células T e NK, contribuíram para dois modelos da patogênese da SAM. No primeiro modelo, a depuração defeituosa de células infectadas leva à apresentação contínua de antígenos pelas APCs, levando à ativação desregulada de células T e macrófagos e às manifestações subsequentes do distúrbio. 

No segundo modelo, os defeitos na resposta citotóxica resultam na falha na eliminação das APCs e das próprias células T ativadas, induzindo a persistência de células imunes ativadas que, de outra forma, seriam eliminadas através de mecanismos citotóxicos para regulação negativa ou tolerância imunológica. 

O infiltrado inflamatório na SAM consiste principalmente em linfócitos T ativados e macrófagos (ou histiócitos) bem diferenciados e histologicamente benignos que englobam células hematopoiéticas normais. Entre os linfócitos T, as células T CD8 predominam marcadamente sobre as células T CD4.  

HLH Primária

A HLH primária não é uma doença única, mas sim um grupo de doenças imunológicas raras, autossômicas recessivas, ligadas a vários defeitos genéticos, todas afetando a via citolítica mediada pela perforina. Os sintomas de HLH primária geralmente tornam-se evidentes durante o primeiro ano de vida, embora casos com início na idade adulta sejam relatados com frequência crescente. O curso clínico da HLH primária pode ser rapidamente progressivo; tais casos eventualmente requerem transplante de células-tronco hematopoiéticas como tratamento definitive. 

Em aproximadamente 30% dos pacientes com HLH primária, a disfunção citolítica é devida a mutações de perda de função no gene que codifica a perforina ( PRF1 ), uma proteína utilizada por células citolíticas (como linfócitos T CD8 citotóxicos ou células natural killer [NK] ) para induzir a apoptose de células alvo via granzima B 22 . Quando liberada na interface entre o citolítico e a célula alvo (sinapse imunológica), a perforina se autopolimeriza, criando poros na membrana plasmática que permitem que as granzimas entrem na célula alvo e desencadeiem a apoptose. Estas observações levaram à hipótese de que, na HLH, a incapacidade de induzir a apoptose de células alvo pelas células citolíticas pode atrasar a fase de contracção da resposta imunitária, levando à expansão persistente de linfócitos T activados e macrófagos e à produção escalada de citocinas pró-inflamatórias, criando assim uma ‘tempestade de citocinas’. 

Clínica e Laboratorial 

Inflamação:  

Febre (os padrões típicos de febre na SAM mudam de febre intermitente para febre não remitente e essas alterações ajudam a discriminar os pacientes entre surtos de doenças subjacentes e SAM). 

Elevação de PCR/DHL, hiperferritinemia (Liberação hepática em resposta a IL-6; especialmente quando >5.000–10.000 ng/mL), VHS pode ser reduzido pelo consumo do fibrinogênio, elevação IL-2Rα (ativação de células T), aumento da quimiocina CXCL9 (produzida por interferon gama), aumento de IL-18 (ativada por inflamassoma) 

Citopenias: plaquetopenia, leucopenia (particularmente neutrófilos), anemia 

Coagulopatia intravascular ( CIVD): aumento d-dimero, queda de fibrinogênio (podendo levar queda VHS), INR alargado, hematomas fáceis a sangramento da mucosa, sangramento gastrointestinal. 

Disfunção hepática: hepatomegalia, aumento de TGO/TGP/Bilirrubinas, aumento de triglicerídeos, queda de albumina.  

Anemia, trombocitopenia e leucopenia resultam da hemofagocitose.  As enzimas hepáticas elevadas podem ser explicadas pela infiltração de histiócitos e linfócitos no fígado. Um nível de ferritina acentuadamente elevado pode resultar de hipercitocinemia e produção ativa de ferritina por macrófagos. Triglicerídeos elevados são causados ​​pela diminuição da atividade da lipase lipoproteica, que é iniciada pelo TNFα.  A hipofibrinogenemia é consequência do aumento da secreção do ativador do plasminogênio pelos macrófagos, resultando na conversão do plasminogênio em plasmina. Além disso, a hipofibrinogenemia leva a uma queda na VHS. 

Esplenomegalia, linfadenopatia. 

Disfunção do sistema nervoso central (aproximadamente 35%): encefalite, alteração do estado mental, convulsões, pleocitose e aumento proteínas do líquor cefaloraquidiano, aumento da pressão intracraniana, alteração radiológicas de inflamação (Inflamação da substância branca ou cinzenta, meninges). 

O achado de hemofagocitose por macrófagos CD163 + na medula pode ocorrer, porém não é exclusivo da SAM. 

Proporção de casos de HLH/MAS atribuíveis por contribuinte principal 

Causas genéticas: raro em adulto, em crianças pode corresponder a 12% dos casos 

As causas genéticas para HLH/MAS são provavelmente pouco reconhecidas e sua identificação afeta profundamente o tratamento, prognóstico e aconselhamento genético. O reconhecimento precoce da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar pode acelerar o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Características sugestivas de causa genética incluem idade jovem na apresentação, história familiar positiva, consanguinidade e doença proeminente do SNC. Tende a se apresentar na infância e na primeira infância 

Realizar testes genéticos precoces em crianças e adultos de alto risco, preferencialmente usando painéis multigênicos ou sequenciamento completo do exoma/genoma. O sequenciamento de um único gene permanece apropriado com história familiar de um distúrbio genético conhecido, características clínicas características (por exemplo, albinismo), proteína positiva ou teste funcional (por exemplo, citometria de fluxo de perforina) ou em ambientes com recursos limitados.  

Doenças reumatológicas: 10% em crianças e 8% adultos 

Embora a SAM seja mais reconhecida e mais bem estudada na AIJs e na doença de STIL do adulto, o LES pode ser uma causa mais comum de HLH/MAS em adultos, em parte devido à sua maior prevalência. 

Malignidades: 5% em crianças e 46% adultos 

Entre as condições predisponentes, a malignidade (especialmente linfoma) é um dos principais contribuintes para HLH/MAS. A investigação de malignidade subjacente deve ser considerada em todos os pacientes com HLH/MAS, particularmente em adultos, onde ocorre em quase metade dos casos. 

O uso crescente de terapias de câncer de células efetoras imunes, incluindo células T receptoras de antígenos quiméricos, elevou seu reconhecimento como desencadeadores iatrogênicos de HLH/MAS. 

Infecções: 57% crianças, 27% adultos 

Em crianças, a infecção é a etiologia mais comum, com um patógeno específico identificado em mais de 50% 

Testes amplos para infecção (por exemplo, sangue e outras culturas, PCR viral, etc.) devem ser realizados com base no cenário clínico 

O vírus Epstein-Barr (EBV) é um gatilho bem conhecido da HLH 

As infecções específicas da região e da estação também devem ser consideradas como causas de HLH/MAS em áreas endêmicas, incluindo o vírus da dengue e menos frequentemente malária, tuberculose, febre e leishmaniose 

Idiopático: pode chegar até 42% crianças e 18% dos adultos 

Diagnóstico 

Os sintomas da SAM são bastante semelhantes aos de muitas doenças autoimunes ativas ou sepse grave, portanto, é um diagnóstico difícil. 

Os critérios atuais existentes carecem de sensibilidade e especificidade, especialmente no contexto de condições de confusão como linfoma ou sepse. 

As características clínicas geralmente se apresentavam após algum tempo de início da SAM.  Assim, utilizar apenas as características clínicas não era uma forma prática de obter um diagnóstico precoce de SAM, embora por vezes fossem úteis para prever o resultado. Sendo assim alterações laboratoriais sutis associado ao monitoramento, juntamente com um reconhecimento precoce das apresentações clínicas para o início da SAM é fundamental para um diagnóstico precoce. Entre elas a diminuição na contagem de plaquetas e leucócitos, aumento nos níveis séricos de ferritina, bem como aumentou os níveis de lactato desidrogenase e enzimas hepáticas são as mais prevalentes. 

Reconhecer o padrão de anormalidades clínicas e laboratoriais que constituem HLH/SAM é fundamental para iniciar uma avaliação etiológica, considerar tratamentos e iniciar uma estratégia de monitoramento antes que ocorram complicações graves ou morte. 

A ferritina é um teste sensível para HLH/SAM e deve ser verificada em todos os pacientes com suspeita nova ou elevada de HLH/SAM, mesmo que as medições anteriores tenham sido normais. A hiperferritinemia faz parte de todos os critérios HLH/SAM existentes. Nos estudos varia de 500 a  maior que 10 000 ng/mL. 

Anormalidades em outros indicadores clínicos e laboratoriais amplamente disponíveis de inflamação, coagulopatia ou dano/disfunção de órgão também aumentam o nível de suspeita de HLH/MAS 

Existem biomarcadores mais especializados que medem as principais vias HLH/MAS como medidas de ativação de células T (interleucina solúvel (IL)-2 receptor-α/CD25, expressão do isotipo HLA-DR de células T), macrófagos (CD163, neopterina), inflamassomas (IL-18) e o interferon-gama (IFNγ, CXCL9).Porém nem sempre disponiveis, podendo ser considerados em casos de dúvidas diagnóstica e para o monitoramento da progressão ou resolução do disturbio.  

Tentar encontrar se existe contribuintes subjacentes (causas genéticas, condições predisponentes e desencadeantes agudos). Prestando atenção especial à idade do paciente, histórico familiar, exposições/riscos infecciosos, tratamentos recentes e condições subjacentes. 

As apresentações podem diferir entre as doenças autoimunes, por exemplo da doença de Kawasak é comum a linfonodomegalia ( podendo passar despercebido esse sintomas); no LES pode ocorrer manifestações no SNC e citopenias, semelhantes a da SAM (dificultando o diagnóstico). 

No mundo real, embora existam muitas diretrizes diagnósticas com alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de SAM, especialmente quando existem diferentes condições subjacentes, as melhores formas de reconhecimento e diagnóstico precoce basearam-se nas alterações relativas nos parâmetros gerais desde a linha de base.  

Critérios 

Critérios diagnósticos envolvendo dados clínicos e laboratoriais são relatados para definição de SAM. Contudo, estes critérios apresentam algumas limitações no diagnóstico precoce. 

Os critérios HLH-94 (refinados em HLH-04) foram desenvolvidos para classificar bebês e crianças para ensaios de tratamento direcionados a pacientes pediátricos com causas genéticas de HLH/MAS.  Não sendo adequados para pacientes com doença autoimune subjacente, especialmente para aqueles que sofrem de AIJS, pois esses pacientes apresentam de base leucotise/trombocitose e fibronogênios mais elevados, sendo assim, o valor de redução aos nívis do HLA atrasario o diagnóstico. 

Os critérios da MAS-2016 foram desenvolvidos para classificar a SAM em pacientes com AIJs conhecida ou fortemente suspeita. 6  

Atualmente existem apenas 2 conjuntos de critérios diagnósticos, os critérios HLH – mais adequados para condições hematológicas hereditárias e os critérios de Ravelli (MAS 2016), que foram criados para o diagnóstico de SAM na AIJS. Ambos os conjuntos de critérios têm limitações. Por exemplo, os critérios de HLH são mais suscetíveis em pacientes com citopenia grave , o que pode ser observado em crianças com AIJs em estágio avançado, porque os pacientes típicos com AIJS apresentam leucocitose e trombocitose devido à hiperprodução de interleucina-6. Além disso, os critérios de HLH baseiam-se em vários pontos, que não são fáceis de realizar para todos os pacientes com AIJs, por exemplo, avaliação da atividade das células NK, nível de CD-25 e evidência de hemofagocitose. A falta de oportunidade de realizar testes imunológicos diminui a possibilidade de identificar SAM, pois é necessário ter pelo menos 5 critérios dos 8. Muitas vezes os pacientes com AIJ apresentam diminuição do número de células NK, então esse critério realmente não funciona e deve ser excluído do conjunto diagnóstico nos casos em que é necessário discriminar SAM de AIJs ativa.  

O benefício dos critérios de Ravelli está na utilização de sinais e sintomas clínicos e laboratoriais simples, fáceis de realizar em um grande número de centros. 

O HScore foi desenvolvido em adultos com HLH primariamente maligna ou associada a infecção. 

Critérios Classificação de Ravelli ( SAM Associada a AIJs 2016) – MAS SCORE 

Pacientes com AIJ e febre ( critérios obrigatórios) associados a ferritina > 684 e mais 2 achados: 

Plaquetopenia ( < 181 mil), AST > 48, Trigligerídeos > 156 mg/dl, fibrinogênio < 360mg/d. 

Os critérios de classificação incluem apenas variáveis ​​laboratoriais e nenhuma manifestação clínica, com exceção da febre. Essa escolha está de acordo com a visão comum de que a suspeita de SAM é mais comumente levantada pela detecção de alterações laboratoriais sutis, enquanto os sintomas clínicos são frequentemente tardios e/ou semelhantes aos observados em outras condições 

O estudo de Kostik et al mostraram que uma combinação de >3 das seguintes variáveis ​​laboratoriais eram indicadores confiáveis ​​para um diagnóstico precoce de SAM associada a AIJs: diminuição da contagem de plaquetas e leucócitos; diminuição dos níveis de albumina e fibrinogênio; níveis aumentados de ferritina, aspartato aminotransferase e lactato desidrogenase; e a presença de proteinúria.  

Critérios laboratoriais: PLT ≤ 211 × 10 9 /l, leucócitos ≤ 9,9 × 10 9 /l, AST > 59,7  U/l, LDH > 882  U/l, albumina ≤ 2,9  g/dl, ferritina > 400  μg/l, fibrinogênio ≤ 1,8  g/l e proteinúria. Qualquer tentativa de combinar variáveis ​​clínicas com variáveis ​​laboratoriais não altera a sensibilidade, a especificidade e as médias de OR, portanto, para o diagnóstico precoce da SAM, os critérios laboratoriais são mais precisos. 

Nos pacientes com LES juvenil as características clínicas tiveram melhor especificidade do que sensibilidade, exceto a febre, que foi altamente sensível, mas teve baixa especificidade. No geral, a hiperferritinemia teve a melhor sensibilidade e especificidade, seguida pelo aumento do nível de lactato desidrogenase, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia. A trombocitopenia foi um melhor indicador da síndrome de ativação macrofágica do que a leucopenia ou a anemia, e a aspartato aminotransferase foi ligeiramente superior à alanina aminotransferase. As frequências de hipocomplementemia e positividade para anticorpos antinucleares foram comparáveis ​​entre pacientes com síndrome de ativação macrofágica e pacientes com LES ativo sem síndrome de ativação macrofágica, porém do grupo SAM apresentaram uma elevação maior de PCR.

Critérios propostos para LES juvenil e SAM (  requer a presença simultânea de pelo menos 1 critério clínico e pelo menos 2 critérios laboratoriais. A aspiração da medula óssea para evidência de hemofagocitose macrófaga pode ser necessária apenas em casos duvidosos) .  

Critérios clínicos 

 1. Febre (>38°C) 

 2. Hepatomegalia (≥3 cm abaixo do arco costal) 

 3. Esplenomegalia (≥3 cm abaixo do arco costal) 

 4. Manifestações hemorrágicas (púrpura, fácil formação de hematomas ou sangramento da mucosa) 

 5. Disfunção do sistema nervoso central (irritabilidade, desorientação, letargia, dor de cabeça, convulsões ou coma) 

Critérios laboratoriais 

 1. Citopenia afetando 2 ou mais linhagens celulares (contagem de glóbulos brancos ≤4,0 × 10 9 /litro, hemoglobina ≤90 g/litro ou contagem de plaquetas ≤150 × 10 9 /litro) 

 2. Aumento da aspartato aminotransferase (>40 unidades/litro) 

 3. Aumento da lactato desidrogenase (>567 unidades/litro) 

 4. Hipofibrinogenemia (fibrinogênio ≤1,5 ​​g/litro) 

 5. Hipertrigliceridemia (triglicerídeos >178 mg/dl) 

 6. Hiperferritinemia (ferritina >500 μg/litro) 

Critério histopatológico 

 Evidência de hemofagocitose de macrófagos no aspirado de medula óssea 

 

Fatores Prognósticos 

O prognóstico em HLH/MAS depende de múltiplos fatores, incluindo a natureza dos contribuintes subjacentes, grau de disfunção orgânica e duração da doença ativa. 

Pode ser fatal em qualquer contexto, mas em relação a outras causas, HLH/MAS associada a malignidade está associada a pior sobrevida. 

Em doenças reumáticas tem um prognóstico mais favorável. 

Infecção por vírus Epstein-Barr  está associado a mau prognóstico quando presente em pacientes com imunodeficiência genética ou condições predisponentes (reumáticas ou malignas. 

 Pacientes com disfunção de múltiplos órgãos geralmente requerem tratamento em uma unidade de terapia intensiva (UTI), um forte preditor de desfecho ruim. 

O envolvimento do SNC é suficientemente comum, insidioso e perigoso para merecer atenção específica. Está associada à mortalidade e sequelas neurológicas de longo prazo em sobreviventes, independentemente dos contribuintes subjacentes. 

Tanto os níveis iniciais mais elevados de ferritina como a falha na melhoria da ferritina durante a terapia estão associados a piores resultados. 

Tratamento 

Requer uma avaliação dinâmica de risco-benefício.  

A internação na UTI foi necessária em mais de um terço das crianças com HLH/MAS e quase metade dos adultos com MAS (desses quase 70% necessitaram de ventilação mecânica ou vasopressores/inotrópicos e quase metade necessitou de terapia renal substitutiva). 

Escolher e ajustar a imunomodulação empírica para suspeita de HLH/MAS pode ser um desafio. A tomada de decisão deve incluir a gravidade e taxa de progressão do HLH/MAS, envolvimento de órgãos específicos, prováveis ​​contribuintes, comorbidades e medicamentos concomitantes. 

Embora nenhum estudo tenha avaliado o tratamento empírico de HLH/MAS antes/independentemente da etiologia, o tratamento imunomodulador melhorou drasticamente a sobrevida na maioria das etiologias de HLH/MAS 

O uso de glicocorticóides (GCs), o antagonista do receptor IL-1 recombinante (IL-1RA) anakinra e/ou imunoglobulina intravenosa (IVIg) para imunomodulação empírica em suspeita de HLH/MAS. 

A escolha da formulação de GC (mais comumente prednisona, prednisolona, ​​dexametasona (DEX) ou metilprednisolona (MP)) e via de administração (oral x intravenosa) deve ser adaptada ao paciente e ao ambiente de atendimento. 

Prednisona 1 a 2 mg/kg/dia , dexametasona 10mg/m²/dia ou pulso de metilprednisolona 10-30mg/kg/dia (max 1g/dia) por 1-3 dias seguidos. 

A base do tratamento de SAM é a terapia com glicocorticóides, para os que não respondem bem a essa terapia outras opções podem ser consideradas como: 

Ciclosporina A (2–7 mg/kg/dia) ( cuidados com hipertensão e toxicidade rena). 

Imunoglobulina 1g/kg/dia por 2 dias 

Anakinra Intravenoso (preferencial) ou subcutâneo 5–10 mg/kg/dia. Por outro lado, em dois relatos de experiência com anakinra na AIJs em vários centros de reumatologia pediátrica, a ocorrência de SAM foi descrita em crianças tratadas com doses de 1–2 mg/kg diariamente. Nos ensaios clínicos de canacinumab na AIJs, a dose mensal não excedeu 4 mg/kg. É possível que esta dose não seja suficiente para neutralizar a atividade excessiva da IL-1β no MAS. O efeito de doses mais elevadas de canacinumab na SAM não foi estudado. 

É importante ressaltar que a administração de GC pode obscurecer o diagnóstico patológico e/ou estadiamento de leucemia ou linfoma. Portanto, testes definitivos para malignidade (normalmente biópsia/aspirado de medula óssea, linfonodo e/ou outros tecidos indicados) devem ser tentados antes da administração de GC, quando possível.  

O uso empírico de anakinra e/ou IVIg em HLH/MAS precoce, em evolução ou indiferenciada pode fornecer imunomodulação sem imunossupressão significativa e sem prejudicar a investigação de malignidade. São medicamentos mais seguros no contexto de sepse associada. 

A depleção de células B (rituximabe) pode ser útil em alguns pacientes com EBV-HLH 

Quimioterápico etoposídeo (50–150 mg/m 2 /dose de 1 a 2 vezes na semana) foi avaliado no context de LHH primária e LHH-EBV grave, sendo menos favorável para LHH/SAM no contexto reumatológico, nos casos de associação a malignidades ainda não está clara. 

Para doentes com inflamação crescente e/ou agravamento de danos nos órgãos, apesar da imunomodulação precoce, o escalonamento do tratamento com doses mais elevadas de GC e/ou agentes alternativos. Evidências crescentes apoiam o envolvimento da via do IFNγ (empalumab). 

O ruxolitinibe (e outros inibidores de JAK) tem como alvo amplo a sinalização de citocinas, incluindo IFNγ, e mostrou resultados iniciais promissores em HLH/MAS. 

Juntamente com a imunomodulação dirigida por HLH/MAS, o tratamento dos fatores contribuintes é fundamental para otimizar os resultados. Isto incluirá frequentemente agentes antimicrobianos empíricos e, por vezes, antivirais, tendo em conta exposições/geografia, comorbilidades (por exemplo, insuficiência renal) e imunossupressão crónica. As infecções secundárias podem complicar o curso hospitalar e ambulatorial da LHH/SAM sendo assim, alguns protocolos orientam a profilaxia antifúngica e para pneumonia por Pneumocystis jirovecii. 

Monitoramento 

Os planos de monitorização devem ser adaptados à gravidade, ao envolvimento de órgãos e aos prováveis ​​contribuintes de HLH/MAS. 

Não há estudos comparativos que avaliem o protocolo ideal de monitoramento laboratorial. 

Dada a propensão para mudanças clínicas rápidas, o monitoramento inicial pode incluir avaliação diária de biomarcadores inflamatórios (por exemplo, PCR, ferritina), indicadores de danos a órgãos (por exemplo, hemograma completo, fibrinogênio, ALT) e qualquer monitoramento específico do medicamento. 

A falta de resposta à terapia inicial deve levar a um reexame cuidadoso dos diagnósticos subjacentes e da abordagem terapêutica.  

Quando disponíveis, biomarcadores HLH/MAS mais específicos, como sIL-2Ra, IL-18 e CXCL9, devem ser monitorados. 

α-IFNγ, interferon-gamma neutralising antibody; CBC+diff, complete blood count with leucocyte differential; CMV, cytomegalovirus; CRP, C reactive protein; CSF, cerebrospinal fluid; DIC, disseminated intravascular coagulopathy; DVT, deep vein thrombosis; EBV, Epstein-Barr virus; ESR, erythrocyte sedimentation rate; GC, glucocorticoids; GGT, γ-glutamyl transferase; HLH94, HLH-94 treatment protocol 1 or current standard of care; IVIg, intravenous immunoglobulin; LDH, lactate dehydrogenase; LFTs, liver function tests; PT/PTT, prothrombin time/partial thromboplastin time; TG, triglycerides.

 

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