Introdução
Em 2011, uma síndrome intitulada ASIA (Síndrome autoimune/inflamatória induzida por adjuvantes) foi descrita pela primeira vez.
Durante as últimas décadas, acumularam-se evidências de que os sintomas (auto)imunes podem ser desencadeados pela exposição a fatores estimuladores imunológicos ambientais que atuam como um adjuvante em indivíduos suscetíveis ( geniticamente predisposto como HLA DRB1, HLA DQB1).
O adjuvante é definido como “qualquer substância que atue para acelerar, prolongar ou aumentar a resposta imune específica do antígeno”. São condições imunomediadas que aparecem após uma estimulação crônica do sistema imunológico por agentes com características adjuvantes.
O termo “adjuvante” deriva da palavra latina adjuvare, que significa ajudar. Os adjuvantes são comumente usados na medicina para aumentar a resposta imune a tratamentos como a vacinação. O efeito adjuvante é obtido por meio devários mecanismos que afetam os sistemas imunes inato e adaptativo. Os adjuvantes aumentam as respostas imunes inatas imitando moléculas evolutivamente conservadas (por exemplo, paredes celulares bacterianas, LPS, CpG-DNA não metilado) e ligando-se a receptores semelhantes a Toll (TLRs). Além disso, eles aumentam as atividades de células dendríticas (DCs), linfócitos, macrófagos e ativam o sistema de inflamassoma Nalp3 intracelular. Assim, os adjuvantes aumentam a reação local aos antígenos (por exemplo, no local da infecção) e subsequentemente a liberação de quimiocinas e citocinas de células T auxiliares e mastócitos.
Durante a última década, ficou claro que os implantes médicos humanos, incluindo injetáveis, como silicones e telas de polipropileno, também podem atuar como adjuvantes.
A idade média de início da doença foi de 37 anos, e a duração média entre os estímulos adjuvantes e o desenvolvimento de condições autoimunes foi de 16,8 meses.
As associações multifacetadas entre agentes infecciosos e autoimunidade ou condições autoinflamatórias foram estabelecidas e vários mecanismos pelos quais os agentes infecciosos podem provocar tais respostas foram identificados (ou seja, mimetismo molecular, espalhamento de epítopos, ativação policlonal e outros).
Sintomas
Os sintomas clínicos típicos da ASIA são: fadiga crônica, artralgias, mialgias, pirexia, sintomas sicca, comprometimento cognitivo e/ou sintomas neurológicos (atípicos).
Normalmente, os pacientes apresentam fadiga severa, sono não restaurador e a maioria relata mal-estar pós-esforço.
Os pacientes frequentemente sofrem de rigidez matinal severa, mialgias e/ou fraqueza muscular. A fraqueza pode ser grave e pode deixar o paciente acamado. Além disso, a maioria dos pacientes relata pirexia e sudorese noturna, enquanto outros relatam olhos secos e/ou boca seca.
Os sintomas de comprometimento cognitivo não são incomuns manifestando-se como nebulosidade mental, déficits de memória, distração, disfasia anómica e desatenção. Em alguns pacientes, as manifestações neurológicas são muito perturbadoras e os pacientes podem apresentar um acidente vascular cerebral ou ataques do tipo esclerose múltipla.
Os pacientes podem sofrer de alergias e sintomas gastrointestinais, como dor abdominal com alterações nos padrões de evacuação típicos da síndrome do intestino irritável.
O fenômeno de Raynaud de início recente também pode estar presente, enquanto em outros casos a dor e as sensações de queimação (“alfinetadas e agulhadas”) da pele apontam para um diagnóstico de neuropatia de fibras pequenas.
Os pacientes podem ter urticária recorrente ou erupções cutâneas mal definidas, prurido inexplicado (às vezes grave) e/ou alopecia.
Queixas cardiovasculares incluem sinais de intolerância ortostática, como tontura, e equilíbrio perturbado como observado na síndrome de taquicardia postural (POTS).
Finalmente, um número substancial de pacientes apresenta cistite intersticial.
Diagnóstico
Critérios maiores
- Exposição a um estímulo externo (implantes como silicone e tela são adjuvantes clássicos) antes das manifestações clínicas
- O aparecimento de manifestações clínicas ‘típicas’, tais como:
Fadiga crônica, sono não reparador ou distúrbios do sono
Mialgia, miosite ou fraqueza muscular
Artralgia e/ou artrite
Comprometimento cognitivo, perda de memória
Pirexia
Sicca (boca seca, olhos secos)
Manifestações neurológicas (especialmente associadas à desmielinização)
- A remoção do agente incitante induz melhora
- Biópsia típica de órgãos envolvidos
Critérios menores
- Aparecimento de autoanticorpos ou anticorpos direcionados ao adjuvante suspeito.
- Outras manifestações clínicas (ou seja, síndrome do intestino irritável, fenômeno de Raynaud)
- Associações HLA específicas (ou seja, HLA DRB1, HLA DQB1)
- Evolução de uma doença autoimune (ou seja, esclerose múltipla, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica)
2 maiores ou 1 maior + 1 menor
Fisiopatologia
Um exemplo particular é o do mimetismo molecular, que se refere ao conceito de que uma resposta imune, inicialmente dirigida a antígenos bacterianos ou virais, pode atingir moléculas hospedeiras que compartilham homologia de sequência ou semelhanças estruturais com epítopos microbianos. Os adjuvantes realizam essa tarefa imitando conjuntos específicos de moléculas evolutivamente conservadas (lipossomas, LPSs, DNA contendo dinucleotídeo CpG não metilado, etc.). Por outro lado, outros possíveis mecanismos envolvidos que podem induzir a autoimunidade são a ativação policlonal de células B, a ativação do espectador que aumenta a produção de citocinas e induz ainda mais a expansão de células T auto-reativas e, finalmente, o epítopo espalhamento pelo qual os antígenos invasores aceleram a ativação local das células apresentadoras de antígenos e o processamento excessivo de antígenos.
A patogênese da síndrome ASIA baseia-se na hipótese de que uma exposição precoce a um adjuvante pode desencadear uma cadeia de eventos biológicos e imunológicos que, em indivíduos suscetíveis, podem levar ao desenvolvimento de doença autoimune.
Induzida por metais
O mercúrio tem sido associado à produção de autoanticorpos e à lesão do complexo mediado pelo tecido imune, anticoncepcional ESSURE (compostas de fibras de polietileno, níquel, titânio e aço inoxidável), alumínio (como em componente de tatuagem), coroa dentária (liga de cromo e cobalto), próteses articulares.
Induzídas por óleos
Procedimentos geralmente realizados de forma clandestina para fins estetéticos.
O espectro clínico é muito heterogêneo e varia entre manifestações clínicas leves e graves.
Associações
Autoimune: A doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD) foi a doença mais frequente, seguida pela fibromialgia e/ou síndrome da fadiga crônica. Outras doenças autoimunes observadas incluíram: LES, vasculite, principalmente arterite de células gigantes (ACG), vasculite associada a ANCA, doença de Behçet, púrpura de Henoch-Schoenlein, poliarterite nodosa e sarcoidose cutânea.
Os materiais identificados como adjuvantes foram: preenchedores cosméticos de óleo mineral, ácido hialurônico, polialquilimida (PAL), gel de poliacrilamida (PAC) e colágeno. Implantes metálicos e implantes mamários de silicone também foram encontrados. As vacinas identificadas como adjuvantes foram a vacina contra o vírus da hepatite B (HBV), a vacina contra o papilomavírus humano (HPV), a vacina contra influenza e outras vacinas (vírus da hepatite A; difteria, tétano, coqueluche, sarampo, caxumba e rubéola).
Tem sido sugerido que a ativação crônica do sistema imunológico por adjuvantes também pode levar ao desenvolvimento de linfoma e fazer parte do espectro ASIA.
ASIA devido implantes
Evidências de apoio da literatura sublinham o desenvolvimento de ASIA em pacientes suscetíveis após implantação mamária ou testicular, rinoplastia, implantação de tela de polipropileno para reparo de hérnia ou para reforço de um assoalho pélvico fraco, implantação de fita vaginal livre de tensão para incontinência de esforço, esterilizações Essure, implantação de materiais protéticos para artroplastia e/ou implantes metálicos usados em cirurgia ortopédica.
Pacientes com histórico médico alérgico correm maior risco de desenvolver ASIA após o implante. Além disso, pacientes com doença autoimune estabelecida ou predisposição familiar para doença autoimune correm o risco de desenvolver sintomas após a implantação de silicone.
Uma coorte avaliou 200 pacientes com ASIA secundária a implante mamário de silicone.
Todos os pacientes são expostos a implantes mamários preenchidos com gel de silicone. A idade mediana no momento da implantação foi de 33 anos (14-56 anos), e a idade mediana no início dos sintomas clínicos foi de 41 anos (20-68 anos). O período médio de latência desde o momento do implante até o início dos sintomas clínicos foi de 4 anos (intervalo de 1 a 39 anos). A idade mediana no momento do diagnóstico foi de 49 anos (27-72 anos). O tempo médio entre o implante e o diagnóstico foi de 13 anos (2-43).
Problemas locais que foram observados com frequência: contratura capsular ( n = 29), sudorese e/ou vazamento do implante de silicone ( n = 13), ruptura do implante ( n = 25), deslocamento do implante ( n = 3 ) ou maciez local ( n = 4). Além disso, 70 pacientes apresentavam linfadenopatia dolorosa envolvendo as regiões axilares, muitas vezes com linfadenopatia cervical e/ou inguinal também.
A artralgia ( n = 91) e a fadiga crônica ( n = 98) são as mais observadas, seguidas de perto pelas outras manifestações clínicas típicas da ASIA. Outras manifestações pontuadas na coorte de Maastricht são fenômeno de Raynaud, síndrome do intestino irritável (SII), infecções recorrentes do trato respiratório, cistite recorrente, livedo reticularis e alergias.
Retirada do material
Um critério importante da ASIA inclui a melhora dos sintomas e sinais que ocorre após a retirada do material.
Porém avaliado que 59% por cento das mulheres que removeram seus implantes dentro de 10 anos após a implantação apresentaram melhora significativa, enquanto isso foi apenas 33% em mulheres que tiveram seus implantes por mais de 10 anos, sugerindo que a duração da exposição altera o resultado.
Retirar o implante em pacientes com doença autoimune associada (com AR, esclerose sistêmica) não irá curar a doença.
Após a retirada do implante mamário, uma reconstrução com novo implante aumenta a chance de racaída quando comparado a pacientes que não realizaram reconstrução.
Miofascite macrofágica
Em 1998, uma condição emergente de causa desconhecida caracterizada por uma lesão patognomônica na biópsia muscular chamada miofascite macrofágica (MMF) foi descrita. Essas lesões, com tamanho máximo de 1 cm, estavam presentes principalmente no músculo deltóide.
Macrófagos foram o principal tipo de célula na lesão, e aglomerados de nanocristais incluídosno seu citoplasma continha alumínio foram encontrados
MMF é agora reconhecido como uma persistência de longa duração de alume no local da injeção muscular.
O fato comum em pacientes com desenvolvimento de MMF foi a imunização prévia contra diferentes vacinas [hepatite B (HBV), hepatite A (HAV) ou toxóide tetânico (TT)] que continham oxihidróxido de alumínio como adjuvante.
Os sintomas mais frequentemente relatados foram: mialgias (89%), fadiga crônica incapacitante (77%), alterações cognitivas evidentes afetando a memória e a atenção (51%) e dispneia (50%).
Em conclusão, a lesão de MMF é um granuloma imunogênico pós-vacinal caracterizado por inclusões intracitoplasmáticas que correspondem a cristais de hidróxido de alumínio.
Referência
- Jan Willem Cohen Tervaert, Manuel Martinez-Lavin, Luis J. Jara, Gilad Halpert, Abdulla Watad, Howard Amital, Yehuda Shoenfeld, Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) in 2023, Autoimmunity Reviews, Volume 22, Issue 5, 2023
- Carlo Perricone, Serena Colafrancesco, Roei D. Mazor, Alessandra Soriano, Nancy Agmon-Levin, Yehuda Shoenfeld, Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects, Journal of Autoimmunity, Volume 47, 2013
- Colaris, M.J.L., de Boer, M., van der Hulst, R.R. et al. Two hundreds cases of ASIA syndrome following silicone implants: a comparative study of 30 years and a review of current literature. Immunol Res 65, 120–128 (2017).
- Yehuda Shoenfeld, Nancy Agmon-Levin, ‘ASIA’ – Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants, Journal of Autoimmunity, Volume 36, Issue 1, 2011
- Watad A, Quaresma M, Brown S, Cohen Tervaert JW, Rodríguez-Pint I, Cervera R, Perricone C, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) – An update. Lupus. 2017 Jun;26(7):675-681. doi: 10.1177/0961203316686406. Epub 2017 Jan 6. PMID: 28059022.
