Introdução
A arterite de Takayasu (TAK) é uma das principais formas de vasculite de grandes vasos.
É uma doença crônica na qual ocorre uma inflamação granulomatosa na artéria aorta e seus ramos primários.
A condição foi descrita pela primeira vez pelo Dr. Takayasu, um oftalmologista japonês, em 1908.
A inflamação crônica e o dano à parede arterial associados à doença podem levar a diversas complicações, incluindo estenose, formação de aneurisma e oclusão arterial.
É mais comum em mulheres mais jovens.
Embora a epidemiologia da TAK não tenha sido caracterizada na maioria das regiões da América Latina, estudos da Colômbia e do Sudeste do Brasil mostraram que a TAK foi a primeira e a segunda vasculite primária mais frequente diagnosticada em hospitais terciários, respectivamente.
As manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais, níveis elevados de marcadores de inflamação e estenose arterial e/ou aneurismas, resultando em claudicação dos membros e ausência de pulsos.
Definições
Doença ativa é a presença de sinais ou sintomas típicos de vasculite de grandes vasos associado a pelo menos 1 desses: sinais de atividade na imagem/biópsia, complicações isquêmicas atribuídas a vasculite, marcadores inflamatórias persistentemente elevado (excluído outras causas).
Recaída maior: recorrência da doença ativa associada a sintomas isquêmicos ou evidência de inflamação da aorta (dilatação, estenose ou dissecção).
Recaída menor: recorrência de doença ativa que não preencha os critérios de racaída maior.
Refratária: doença persistentemente ativa, independentemente de tratamento adequado.
Remissão: ausência de todos os sinais e sintomas clínicos atribuíveis a vasculite ativa e normalização de VHS e PCR; além disso, para pacientes com doença extracraniana, não deve haver evidência de estreitamento ou dilatação progressiva dos vasos.
Remissão sustentada: remissão por pelo menos 6 meses com glicocorticoide em dose alvo.
Manifestações com risco de vida ou de órgãos: envolvimento da artéria coronária que leva à síndrome coronariana aguda; envolvimento da artéria intracraniana que leva ao acidente vascular cerebral; envolvimento vasculítico de ≥2 artérias extracranianas, incluindo artérias carótidas e vertebrais e causando estenose hemodinamicamente significativa com risco de isquemia cerebral; envolvimento da artéria dos membros levando a isquemia crítica; angina abdominal; estenose da artéria renal levando a hipertensão não controlada e insuficiência renal.
Fisiopatologia
Envolve uma interação complexa de processos imunomediados, remodelação vascular e fatores genéticos.
Considerada uma panarterite, com o local inicial da inflamação observado ao redor do vasa vasorum e da junção médio-adventicial.
Na fase inicial da doença, há inflamação e necrose ativas, acompanhadas de infiltração de células mononucleares, incluindo linfócitos, histiócitos e plasmócitos, além de edema.
Fragmentação de fibras elásticas, reações granulomatosas de células gigantes e necrose laminar medial também podem ser observadas. Essas características patológicas indicam a presença de uma intensa resposta inflamatória e danos teciduais nas artérias afetadas.
À medida que a doença progride, há fibrose reativa e aumento da deposição de substância fundamental na íntima, juntamente com a formação de trombo mural e neovascularização na junção íntima-medial.
A inflamação crônica leva ao espessamento da parede arterial e ao desenvolvimento de estenose e oclusão.
O enfraquecimento, causado pela destruição das células musculares lisas na média, pode levar a aneurismas.
A fibrose adventícia e periadventicial observada na TAK excede a observada em qualquer outra doença inflamatória da aorta. Essas alterações estruturais na parede arterial contribuem para as complicações a longo prazo e a remodelação arterial observada em pacientes com TAK.
A patogênese da TAK envolve uma combinação de fatores genéticos e imunomediados. Descobriu-se que o alelo HLA-B52 está fortemente associado à TAK em diferentes etnias.
O sistema imunológico desempenha um papel significativo na patogênese da TAK, envolvendo respostas imunes adaptativas e inatas. Os infiltrados inflamatórios nas lesões consistem em macrófagos e várias células linfoides, incluindo células T CD4 + e CD8 +, células natural killer (NK) e células B.
Esses infiltrados são encontrados próximos aos vasa vasorum neoangiogênicos, que provavelmente servem como porta de acesso das células do sistema imunológico à parede arterial. O alvo exato da resposta imune permanece obscuro, mas acredita-se que os antígenos vasculitogênicos estejam presentes localmente na parede arterial, levando à ativação e manutenção da resposta imune dentro da parede arterial.
As células dendríticas vasculares localizadas próximas ao vasa vasorum atuam como guardiões, impedindo o acesso das células linfoides e embotando as respostas imunológicas.
No entanto, na TAK, a ativação de células dendríticas inerentemente anormais viola a tolerância imunológica. Essas células dendríticas anormais alteraram a expressão de receptores reguladores e a superexpressão de receptores do tipo Toll.
Após exposição a estímulos desconhecidos (ambientais ou virais), essas células dendríticas amadurecem e liberam citocinas, incluindo IL-12, IL-23 e IL-1β. Isso leva ao influxo de células T vasculitogênicas ativadas na adventícia e na média da parede arterial, liberando diversas citocinas e fatores de crescimento. A ativação de células T vasculitogênicas e a liberação de perforina e granzimas pelas células T CD8+ citotóxicas contribuem para a inflamação vascular aguda. Além disso, as metaloproteinases de matriz liberadas por macrófagos inflamatórios contribuem para a formação de granuloma e a ruptura da barreira endotelial.
Apresentação Clínica
A TAK apresenta amplo espectro de manifestações clínicas e seu diagnóstico é muitas vezes tardio devido à falta de biomarcadores sorológicos específicos.
É mais frequentemente observada em populações asiáticas, particularmente no Japão, Sudeste Asiático, Índia e México, embora tenha distribuição epidemiológica global.
Frequência mundial variando de 3,2 a 40,0 casos por milhão e uma incidência anual de 0,4 a 2,6 casos por milhão, a prevalência e a incidência de TAK variam de acordo com a área geográfica.
No Rio de Janeiro, a prevalência de TAK foi estimada em 16,9 casos por milhão de pessoas.
O início da TAK geralmente ocorre entre as idades de 20 e 30 anos
Principais sintomas
- Novo aparecimento ou agravamento da claudicação do membro.
- Sintomas constitucionais (por exemplo, perda de peso > 2 kg, febre baixa, fadiga, suores noturnos, mialgia, artralgia).
- Dor abdominal intensa.
- AVC, convulsões, síncope, tonturas.
- Paresia de extremidades.
- Infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca (hipertensiva, insaórtica, cardiomipatia dilatada)
- Sintomas visuais agudos como amaurose fugaz ou diplopia, retinopatia
- Carotidínia (dor na região da carótida)
Principais achados no exame clínico
- Hipertensão (>140/90 mm Hg) (freqüentemente resulta de estenose da artéria renal)
- Ausência de de pulsos, pulsos não simétricos em membros
- Diferença de pressão sistólica entre os membros
- Sopra arterial (vasos abdominais, artérias carótidas e artérias subclávias)
É fundamental lembrar que a TAK pode coexistir com outras doenças. A doença inflamatória intestinal e a TAK têm sido associadas em estudos, e os indivíduos com TAK apresentam maiores taxas de espondiloartrite e úlceras orais recorrentes.
Diagnóstico
O diagnóstico da TAK pode ser desafiador devido à sua apresentação clínica inespecífica e à falta de testes diagnósticos específicos.
Como não existe um padrão-ouro para o diagnóstico de TAK, recomendado o encaminhamento para um centro experiente para investigação adicional, incluindo imagens de grandes vasos.
Assim o diagnóstico vai ser baseado nos sintomas, principalmente em pacientes com menos de 60 anos, apresentando, claudicação de extremidades, diminuição do pulso da artéria braquial, diferença de pressão arterial >20 mmHg entre os braços, sopro (subclávias ou aorta) e alteração no exame de imagem (estenose, oclusão ou aneurisma, acometendo principalmente as artérias subclávia, artéria carótida comum, tronco braquiocefálico, aorta torácica descendente, aorta abdominal, renais e artérias coronárias).
Um diagnóstico suspeito de vasculite deve ser confirmado com um exame de imagem (tomografia/ressonância/PET).
Técnicas de imagem não invasivas, como tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG-PET), ultrassonografia Doppler, angiografia por tomografia computadorizada, e ressonância magnética, ganharam importância no diagnóstico e vigilância da TAK. O FDG-PET, combinado com a TC, pode localizar a doença ativa, detectando atividade metabólica aumentada na parede arterial.
Embora a velocidade de hemossedimentação (VHS) seja o único biomarcador incluído nos critérios anteriores e o mais usado na prática clínica, outros biomarcadores, como anticorpos anti-células endoteliais, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6, IL-8 e pentraxina 3 (PTX3), mostraram-se promissores na avaliação da atividade da doença.
Os pacientes com TAK foram diagnosticados nas seguintes faixas etárias: 18–39 anos (n=355; 77%); 40–60 anos (n=104; 23%); e >60 anos (n=3; <1%), por isso nos critérios de classificação foi preconizado ter menos de 60 anos.
Critérios classificatórios
Os critérios devem ser aplicados em pacientes com diagnóstico de vasculite de grandes/médios vasos.
Excluir diagnósticos alternativos/mimetizadores.
1)Entrada
Ter menos de 60 anos ao diagnóstico e com evidência de vasculite em um exame de imagem (aorta ou ramos, visto por tomografia/angioressonância/angiografia/ultrassom/PET CT)
2) Critérios
2 A: Clínico:
Sexo feminio (+1)
Angina cardíaca (+2)
Claudicação de braço ou perna (+2)
Sopro arterial (ausculta de grandes vasos como carótida, subclávia, axilar, braquial, renal, ileofemoral) (+2)
Redução de pulso em membro superior (avaliado no exame físico) (+2)
Anormalidade na artéria carótida (redução/ausência de pulso, sensibilidade) (+2)
Diferença entre os braços de 20 mmhg ou mais na pressão arterial sistólica (+1)
2 B: Imagem
Números de territórios arteriais afetados: 1 território (+1); 2 territórios (+2); três ou mais territórios (+3) ( números de territórios com dano luminal – estenose, oclusão ou aneurisma – , detectado por exame de imagem na aorta torácica, aorta abdominal, mesentérica, carótida direita e esquerda, subclávia direita e esquerda, renal direita e esquerda)
Envolvimento simétrico bilateral arterial (carótida, subclávia ou renal) (+1)
Envolvimento da aorta abdominal associado ao envolvimento da artéria renal ou mesentérica (+3)
3) Resultado
Soma-se os 10 itens, um resultado maior ou igual a 5 é necessário para classificar com arterite Takayasu.
Para pacientes diagnosticados entre 18 e 39 anos de idade, a sensibilidade dos critérios foi de 94,0% e a especificidade foi de 97,7%. Para pacientes diagnosticados entre 40 e 60 anos de idade, a sensibilidade dos critérios foi de 83,7% e a especificidade foi de 91,8%.
Esses critérios são validados e destinados para fins de classificação de vasculite e não são apropriados para uso para estabelecer um diagnóstico de vasculite.
Tratamento
Os pacientes devem ser encaminhados para um serviço especializado com uma equipe multidisciplinar.
A terapia com altas doses de glicocorticoide (equivalente a prednisona de 40 a 60 mg/dia) deve ser iniciada imediatamente para indução de remissão na doença ativa.
Não há evidências de que os glicocorticoides de pulso IV sejam mais eficazes do que altas doses de glicocorticoides orais neste cenário. Os glicocorticoides de pulso IV podem ser considerados para pacientes com doença com risco de vida ou de órgãos.
O EULAR sugere reduzir para uma dose de glicocorticoide de 15 a 20 mg/dia após 2 a 3 meses, as doses de GC sejam subsequentemente reduzidas mais lentamente (em comparação à arterite de células gigantes), visando uma dose de ≤ 10 mg/dia após 1 ano. Essas informações se basearam em estudos com uso de tocilizumabe e abatacept, no qual se observou que uma retirada rápida resultou em um número grande de recidivas.
O PANLAR sugere que uma vez controlada a atividade da doença (normalmente 2–4 semanas após o início do tratamento), uma redução gradual individualizada do GC deve começar com o objetivo de descontinuação do GC. Redução gradual da dose em 5 a 10 mg a cada 1 a 2 semanas até que a dose de 20 mg/d seja atingida, depois em 2,5 a 5 mg a cada 2 a 4 semanas até que a dose de 10 mg/d seja atingida, e depois, 1 a 2,5 mg a cada 2 a 4 semanas até a descontinuação do medicamento.
Agentes modificadores da doença não biológicos devem ser administrados em combinação com glicocorticoide em todos os pacientes com TAK. Tendo em vista as altas taxas de recidiva de até 70%, o desenvolvimento de novas lesões vasculares e a incapacidade de muitos pacientes de atingir doses baixas de glicocorticoide.
O metotrexato (até 25mg/semana) é frequentemente usado como agente imunossupressor não glicocorticoide inicial, mas outras terapias, como azatioprina (2 a 3 mg/kg/dia), micofenolato (até 3g/dia) e leflunomida, também podem ser consideradas. Nas recomendações PANLAR e EULAR 2018 eles sugerem o uso adcional dos inibidores do fator de necrose tumoral (adalimumabe na dose de 40mg a cada 2 semanas ou semanal se necessário; infliximabe 3-10mg/kg), nos casos refratários ou recidivantes, já nas recomendações ACR 2021 considera o uso já na primeira linha, como uma das opções iniciais.
Fatores específicos do paciente, como uso de álcool, planos para engravidar, adesão à medicação e comorbidades médicas, podem influenciar a escolha do imunossupressor, ainda mais por atingir uma população mais jovem e mulher.
Não há evidências de alta qualidade mostrando superioridade dos produtos biológicos sobre os medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais (DMARDs) na TAK.
Os anti-TNF com estudo/série de casos prospectivos e vários retrospectivos abertos e não controlados.
A evidência para o uso de Tocilizumabe em TAK vem em grande parte de um pequeno ECR que mostra um sinal estatisticamente limítrofe (p = 0,0596) para primeira recaída. Por isso, não deve ser considerado como escolhas iniciais. No ACR 2021 ele sugere para os casos que falharam a todas outras terapias; já no PANLAR e EULAR 2018 é colocado como opção, junto com anti TNF para os casos refratários/recidivantes. A dose do tocilizumabe é de 8mg/kg/mês intravenoso ou 162 mg subcutâneo semanal.
O abatacept não é recomendado, uma vez que foi demonstrado, num pequeno ensaio clínico randomizado e controlado, que não é eficaz na TAK
Sobre a duração do tratamento, faltam dados, o risco de recaída é particularmente elevado durante os primeiros 5 anos após o diagnóstico. Deve ser orientada pela condição clínica e preferências pessoais do paciente e pelo julgamento clínico do médico responsável pelo tratamento.
As lesões vasculares podem progredir devido a uma série de fatores que podem não estar relacionados à doença ativa, como a “cicatrização da fibrose” em resposta a um tratamento eficaz. A intervenção nem sempre é necessária, uma vez que a circulação colateral frequentemente se desenvolve ao longo do tempo. Sendo assim se não tem evidência de sintomas ou sinais de inflamação, considere manter o tratamento. Contudo, a localização e a extensão da lesão do vaso afetado devem ser consideradas. O aumento da terapia imunossupressora pode ser justificado se uma progressão significativa se desenvolver rapidamente (por exemplo, semanas a meses) após um período de doença estável.
O uso de terapia antiagregante ou anticoagulante não deve ser usada de rotina, porém deve-se avaliar o grau de estenose e outros fatores de risco para o uso e decidir de forma individual. Em pacientes com acometimento craniano ou vertebrobasilar crítico, a adição de aspirina ou outra terapia antiplaquetária pode ser considerada. No PANLAR ele sugere o uso de aspirina se acometimento de vertebrais, carótidas ou coronárias.
A terapia intervencionista ou cirúrgica é indicada se uma lesão vascular que persiste apesar da terapia médica (otimizada) for sintomática (como uma estenose de membro de artéria periférica causando claudicação persistente) ou estiver associada a um risco aumentado de complicações futuras (como rápida progressão de um aneurisma da aorta). Atentar que esses pacientes muitas vezes podem fazer circulação colateral, se não tiver evidência de atividade da doença e sem risco iminente de isquemia, pode considerar aguardar.
O método de escolha para intervenções vasculares em pacientes com VVE depende da localização anatômica do dano vascular, do momento (eletivo versus emergência) e de outros fatores. Esses procedimentos devem ser realizados, sempre que possível, com a doença em remissão/estável. Caso o paciente esteja com doença ativa realizar altas doses de corticoide no período periprocedimento.
Seguimento
Tendo em conta a elevada frequência de recaídas e os danos potenciais resultantes de danos nos vasos e órgãos relacionados com a recaída, as visitas de acompanhamento de rotina poderiam ser agendadas a cada 1–3 meses durante o primeiro ano e em intervalos de 3–6 meses depois. Em pacientes com remissão sem recidiva, o acompanhamento anual sob cuidados compartilhados entre reumatologistas e cuidados primários pode ser considerado.
As visitas devem incluir monitoramento clínico e medição de VHS e PCR.
Os aumentos nos níveis de marcadores de inflamação sem alteração clínica, podem ser inespecíficos, e a intensificação da terapia imunossupressora apenas no contexto de marcadores de inflamação aumentados pode não ser justificada. Avaliações clínicas e/ou imagem mais frequentes para doença ativa podem ser consideradas.
Exames de imagem regular é considerado pois pode acontecer alterações vasculares com quando a doença é considerada em remissão. O intervalo vai depender do estágio da doença, se doença de longa data não tem necessidade de repetir exame tão regular igual no início da doença (por exemplo a cada 6-12 meses no início).
Uma nova estenose arterial é preocupante, pois pode indicar doença ativa recente e, portanto, geralmente justifica terapia imunossupressora. Outros achados sugestivos de doença ativa na angiografia por RM ou na angiotomografia incluem edema vascular, realce de contraste e aumento da espessura da parede, e podem resultar em danos luminais ao longo do tempo. Os achados de doença ativa pelo FDG-PET são definidos pela captação suprafisiológica de FDG na parede arterial. Entretanto, achados anormais na parede vascular identificados por exames de imagem não são necessariamente específicos da inflamação vascular.
Infelizmente, a recidiva e a progressão silenciosa do dano arterial ainda podem ocorrer em pacientes que recebem terapia imunossupressora. Apesar do tratamento com GCs e imunossupressores, aproximadamente 50% dos pacientes com TAK desenvolvem lesões vasculares clinicamente significativas que requerem cirurgia (por exemplo, procedimentos de revascularização).
Referências
- Grayson PC, Ponte C, Suppiah R For the DCVAS Study Group, et al. 2022 American College of Rheumatology/EULAR classification criteria for Takayasu arteritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:1654-1660
- Hellmich B, Agueda A, Monti S, et al.2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis.Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79:19-30.
- Maz, M., Chung, S.A., Abril, A., Langford, C.A., Gorelik, M., Guyatt, G., Archer, A., Conn, D.L., Full, K.A., Grayson, P.C., Ibarra, M.F., Imundo, L.F., Kim, S., Merkel, P.A., Rhee, R.L., Seo, P., Stone, J.H., Sule, S., Sundel, R.P., Vitobaldi, O.I., Warner, A., Byram, K., Dua, A.B., Husainat, N., James, K.E., Kalot, M.A., Lin, Y.C., Springer, J.M., Turgunbaev, M., Villa-Forte, A., Turner, A.S. and Mustafa, R.A. (2021), 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis Care Res, 73: 1071-1087. https://doi.org/10.1002/acr.24632
- Bhandari S, Butt SRR, Ishfaq A, Attaallah MH, Ekhator C, Halappa Nagaraj R, Mulmi A, Kamran M, Karski A, Vargas KI, Lazarevic S, Zaman MU, Lakshmipriya Vetrivendan G, Shahzed SMI, Das A, Yadav V, Bellegarde SB, Ullah A. Pathophysiology, Diagnosis, and Management of Takayasu Arteritis: A Review of Current Advances. Cureus. 2023 Jul 29;15(7):e42667. doi: 10.7759/cureus.42667. PMID: 37525862; PMCID: PMC10386905.
- de Souza, Alexandre Wagner S. MD∗; Sato, Emilia I. MD∗; Brance, Maria Lorena MD, PhD†; Fernández-Ávila, Daniel G. MD, PhD‡; Scolnik, Marina MD§; Magri, Sebastián Juan MD∥; Ugarte-Gil, Manuel Francisco MD¶; Flores-Suárez, Luis Felipe MD#; Saldarriaga-Rivera, Lina María MD∗∗; Babini, Alejandra MD††; Zamora, Natalia V. MD‡‡; Acosta Felquer, María Laura MD§; Vergara, Facundo MD§§; Carlevaris, Leandro MD∥∥; Scarafia, Santiago MD¶¶; Soriano Guppy, Enrique Roberto MD§; Unizony, Sebastian MD##. Pan American League of Associations for Rheumatology Guidelines for the Treatment of Takayasu Arteritis. JCR: Journal of Clinical Rheumatology 29(7):p 316-325, October 2023.
