Introdução 

O cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2) pertence às proteínas de membrana e está localizado no túbulo proximal, onde é responsável por 90% da reabsorção da glicose que é filtrada pelo rim. Ao bloquear a reabsorção de glicose, os inibidores de SGLT2 aumentam a excreção urinária de glicose, resultando em melhor controle glicêmico em pacientes com diabetes. 

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i) demonstraram exercer proteção cardiovascular e renal. 

EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI-58, VERTIS CV e SCORED, revelaram o benefício dos inibidores de SGLT2 na melhoria dos resultados cardiovasculares em pacientes com DM2 com riscos variáveis ​​para doença cardiovascular aterosclerótica. 

DAPA-HF (dapaglifozina) e EMPEROR-REDUCED (empaglifozina) em pacientes com IC com FE reduzido (<40%) apresentaram desfecho positivo, no estudo EMPEROR-Preservado (que inscreveu pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo >40%) a empagliflozina reduziu o risco combinado de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca independente do DM2. 

O estudo EMPULSE recentemente concluído revelou benefício clínico com o tratamento intra-hospitalar com empagliflozina em pacientes internados com insuficiência cardíaca aguda independentemente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. 

CREDENCE e DAPA-CKD são ensaios clínicos randomizados seminais que avaliaram especificamente o efeito dos inibidores de SGLT2 em um ponto final primário do rim e, finalmente, fornecem a evidência mais forte para uso em pacientes com DRC. 

Estudos de eficácia no mundo real confirmaram que os benefícios dos inibidores de SGLT2 se estendem à prática clínica de rotina (CVD-REAL 3, reduziram o declínio de TFGe). 

Os benefícios dos inibidores de SGLT2 em retardar a progressão da DRC são consistentes, independentemente da albuminúria basal. O estudo EMPA-KIDNEY incluiu adultos com ou sem diabetes com eGFR 20 a 45 independentemente da albuminúria ou eGFR 45 a 90 ml/min por 1,73 m 2 com albuminúria ≥ 200 mg/g no bloqueio do SRAA máximo tolerado. Esse estudo sugeriu que pacientes com DRC sem albuminúria também se beneficiam dos inibidores de SGLT2. 

O estudo DIAMOND avaliou pela primeira vez essa hipótese em pacientes sem diabetes, DRC com eGFR > 25 ml/min por 1,73 m2e proteinúria de 500 a 3500 mg/d, incluindo pacientes com nefropatia por IgA e GESF. 

DAPA-CKD foi o maior estudo no uso de inibidores de SGLT2 em pacientes com glomerulonefrite crônica, embora pacientes com histórico de imunossupressão nos últimos 6 meses tenham sido excluídos, mostrando um redução no declínido na TFGe e albuminúria. 

Pacientes com vasculite e nefrite lúpica (NL) foram excluídos devido à necessidade potencial de imunossupressão aguda, porém no DAPA CKD incluiu muitos pacientes com GN, especialmente com nefropatia por imunoglobulina A (IgA) (IgAN). Os pacientes com IgAN apresentaram uma redução de risco de 71% para o desfecho primário, incluindo uma redução da albuminúria em 26%. 

O SGLT2i inibe o trocador de prótons de sódio, aumentando ainda mais a entrega de sódio à alça de Henle, o que resulta na ativação da resposta de retroalimentação do TGF com consequente atenuação da hiperfiltração glomerular. Eles reduzem a progressão da DRC, incluindo albuminúria, e melhoram os resultados em pacientes com insuficiência cardíaca com e sem diabetes tipo 2. 

Uma queda inicial de eGFR após a administração de SGLT-2i (2–5 mL/min) é detectada durante as primeiras semanas de tratamento, refletindo uma redução da pressão intraglomerular. Considera-se que o SGLT-2i altera a hemodinâmica glomerular por afetar o feedback tubuloglomerular. Sob condições fisiológicas, a detecção de eletrólitos tubulares especialmente sódio e cloreto exerce sinais, incluindo adenosina para as arteríolas aferentes e eferentes para influenciar a hemodinâmica renal. Enquanto o feedback tubuloglomerular é distorcido especialmente durante a hiperfiltração glomerular, como ocorre no diabetes e na DRC, levando ao aumento da perfusão glomerular, o SGLT-2i reequilibra o feedback tubuloglomerular, reduzindo assim a hiperfiltração glomerular. 

Além disso, o SGLT-2 está posicionado centralmente nos túbulos proximais, onde a maior parte do trabalho exigente de reabsorção e secreção ocorre por meio de processos de transporte dependentes de energia. Portanto, o SGLT-2i pode atenuar o estresse metabólico dos néfrons remanescentes que processam o filtrado glomerular, preservando assim a integridade dos néfrons e reduzindo a progressão da DRC. 

Além disso, foram observadas outras influências do SGLT-2i relevantes para os rins, incluindo natriurese, diurese osmótica (diminuição da sobrecarga de líquido intersticial), efeitos anti-inflamatórios (bloquear as respostas inflamatórias induzidas por lipopolissacarídeos e mediadas por NLRP3, regula a polarização dos macrófagos) e antifibróticos e aumento da produção de eritropoietina. 

A barreira de filtração glomerular consiste em células endoteliais glomerulares (GECs), a membrana basal glomerular tripartida e podócitos. A lesão do GEC é observada tanto em doenças glomerulares primárias quanto em condições sistêmicas, como diabetes, nefrite lúpica, microangiopatia trombótica e vasculite. Curiosamente, há evidências crescentes sugerindo que o SGLT2i também pode atuar diretamente nas células endoteliais. 

Cassis et ai. relataram em estudos usando técnicas de imunofluorescência e Western blotting que o SGLT2 é expresso em podócitos de camundongos e humanos. Usando camundongos com proteinúria por sobrecarga de proteína induzida por albumina sérica bovina, Cassis et al. mostraram que a dapagliflozina melhorou a proteinúria, lesões glomerulares e apagamento do processo podal 

Pode ter um efeito antifibrótico. A fibrose renal pode ser considerada como uma falha no processo de cicatrização de feridas após várias agressões aos rins. Mesmo que a causa primária da DRC seja a lesão glomerular, o melhor preditor do declínio funcional renal é, na verdade, a extensão da fibrose intersticial. Os principais mediadores da fibrose são infiltração de células inflamatórias, ativação de miofibroblastos e produção excessiva de matriz extracelular e, finalmente, atrofia de células tubulares e transição epitélio-mesenquimal (EMT) Curiosamente, vários estudos recentes revelaram que o SGLT2i pode ter efeitos antifibróticos ao interferir nas etapas profibróticas que acabamos de descrever. 

O tratamento com SGLT2i leva a uma redução modesta, mas significativa, da concentração sérica de ácido úrico por meio do aumento da uricosúria. A hiperuricemia é um achado comum em pacientes com DRC e tem sido associada à progressão da fibrose tubulointersticial por meio da indução de inflamação, estresse oxidativo, disfunção endotelial e ativação do SRA. 

Ilustração esquemática dos efeitos do SGLT-2i no nível de um único néfron. Ao bloquear o SGLT-2, a reabsorção de glicose luminal e sódio nos túbulos proximais é bloqueada. Isso leva ainda ao aumento da entrega de sódio nos túbulos distais que desencadeia, por meio do DM, a secreção de vários mediadores, incluindo a adenosina. Isso leva a uma potencial vasoconstrição das arteríolas aferentes glomerulares ou vasodilatação das arteríolas eferentes do glomérulo, afetando a hemodinâmica glomerular. Assim, o SGLT-2i reduz a hiperfiltração glomerular que ocorre durante a DRC como parte de seu potencial nefroprotetor. Além disso, ao reduzir a carga de trabalho dos túbulos proximais, especialmente em condições de redução do número de néfrons, o SGLT-2i pode contribuir ainda mais para aliviar os danos renais. DRC, dano renal crônico; DM, mácula densa; SGLT-2i, 

Uma vez que muitas etiologias da nefropatia não diabética são caracterizadas por hipertensão intraglomerular, o SGLT2i pode manter TFG e a reduzir a proteinúria em pacientes sem diabetes com risco de perda progressiva da função renal por meio de um mecanismo hemodinâmico independente da glicose. Além disso, complicações distintas do LES também podem parecer passíveis de potencial terapêutico com SGLT2i, como o aumento da ocorrência de hipertensão pulmonar, síndrome metabólica e aumento da pressão arterial. 

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é um distúrbio autoimune sistêmico caracterizado por um curso recidivante da doença e acúmulo de danos aos órgãos. A nefrite lúpica (LN) é uma das complicações mais comuns e graves do LES, caracterizada por inflamação renal e, eventualmente, leva à doença renal terminal. 

Todos os pacientes com NL têm, por definição, DRC, pois apresentam albuminúria em graus variados. Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAASi) já conferem um potencial nefroproteção em pacientes com NL, porém novas estratégias de tratamento são necessárias para diminuir ainda mais a proteinúria e retardar o declínio da função renal. 

A morbidade e a mortalidade cardiovascular (CV) também aumentam substancialmente em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a doença CV é a causa mais comum de mortalidade no LES, seguida por infecção e gravidade da atividade da doença. Embora avanços significativos tenham sido feitos no tratamento do LES e especialmente da NL, a maior mortalidade em pacientes continua sendo uma grande preocupação no manejo, especialmente para pacientes com NL. Como a DRC é por si um dos fatores de risco CV mais fortes, quaisquer manobras para prevenir a progressão da DRC, incluindo a redução da albuminúria e a prevenção do declínio da eGFR, provavelmente terão profundas influências nos resultados dos pacientes. 

As principais estratégias nefroprotetoras em NL basearam-se até agora em (1) controle da pressão arterial, (2) redução da albuminúria, especialmente com inibidores de RAS, (3) otimização do estilo de vida, incluindo cessação do tabagismo, tratamento da síndrome metabólica/diabetes, bem como aumento do exercício e (4) evitar drogas nefrotóxicas. Em estágios avançados de DRC, o tratamento dos fatores de risco CV também é importante, incluindo dislipidemia, anemia e hiperparatireoidismo secundário. 

O manejo da NL vai além do tratamento imunossupressor e anti-inflamatório, mas também envolve uma abordagem coordenada para a nefroproteção e redução do risco CV 

O iSGLT-2 exerce efeitos cardioprotetores e nefroprotetores inequívocos, reduzindo a albuminúria e afetando o declínio da taxa de filtração glomerular (TFGe). Esses profundos efeitos clínicos sugerem que a inibição de SGLT-2 é uma via terapêutica ideal para pacientes com LES, especialmente quando já se manifestam sinais de danos cardíacos ou renais.  

Sobre a medicação 

• Indicações atuais 

Insuficiência cardiaca (classe II-IV da NYHA, com pro BNP elevado, independente da fraça de ejeção com TFGe >20 ml/min/1,73), diabético em coterapia com metformina (quanto menor a TFGe menor a redução da glicada), diabético  com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou em risco, diabético com doença renal crônica, doença renal crônica em pacientes não diabéticos ( Etiologia da doença renal: nefropatia isquêmica, nefropatia por IgA, GESF, pielonefrite crônica, nefrite intersticial crônica; sem IS nos ultimos 6 meses) com com TFGe >20-25ml/min/1,73 associado a albuminúria >200mg/g 

A doença cardiovascular aterosclerótica é definida como doença cardíaca isquêmica , doença cerebrovascular isquêmica ou doença arterial periférica . Alto risco para doença cardiovascular aterosclerótica é definido como idade ≥55 anos em homens e ≥60 anos em mulheres e um ou mais dos seguintes fatores de risco: hipertensão, dislipidemia ( LDL >130 mg/dl ou uso de terapias hipolipemiantes), ou uso de tabaco. 

Embora as evidências de desfechos relacionados ao rim permaneçam limitadas para pacientes com TFGe <25 ml/min por 1,73 m 2 , deve-se enfatizar que os inibidores de SGLT2 podem ser continuados até que os pacientes estejam em diálise. 

• Doses:  

Dapaglifozina (5 a 10mg/dia), Empaglifozina (10 ou 25mg/dia), Canaglifozina (100 ou 300mg/dia). 

• Efeitos colaterais: 

Infecções micóticas genitais são os efeitos colaterais mais comuns. Estratégias para reduzir esse risco incluem orientar o paciente a manter a higiene genital, inclusive mantendo a região genital seca. História prévia de IMG não é contraindicação ao tratamento, e tratamento tópico profilático com antifúngicos pode ser considerada em indivíduos de alto risco. Se um paciente desenvolver uma infecção fúngica não complicada, ela pode ser facilmente tratada com uma dose única de um agente oral, como 150 mg de fluconazol , e a descontinuação do inibidor de SGLT2 geralmente não é necessária. 

Uma meta-análise do mundo real comparando canagliflozina e outros agentes anti-hiperglicêmicos não encontrou nenhuma associação com amputação. 

Metanálises incluindo canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina não encontraram associação significativa com fratura. 

Devido às propriedades de diurese osmótica e natriurética, o SGLT2i pode predispor os pacientes à desidratação, hipotensão e lesão renal potencialmente aguda. Tradicionalmente, um aumento no nível de creatinina sérica em até 30% da linha de base é considerado aceitável. Se o nível subir além desse limite, o paciente deve passar por uma reavaliação cuidadosa do status do volume e tomar uma decisão sobre a suspensão temporária do inibidor de SGLT2 e, em seguida, considerar a reintrodução do paciente quando apropriado 

Os inibidores de SGLT2 raramente são associados a cetoacidose euglicêmica. Recomenda-se que os inibidores de SGLT2 sejam suspensos 2 a 3 dias antes da cirurgia programada. Estratégias para reduzir o risco de CAD incluem evitar redução >20% na dose de insulina, monitoramento cuidadoso após alterações na dose de insulina e descontinuação de inibidores de SGLT2 durante episódios de doença aguda, vômitos, diarreia ou incapacidade de comer ou beber. Após uma doença aguda, os inibidores de SGLT2 podem ser retomados 24 a 48 horas após a recuperação. 

Estudos 

Primeiro estudo: 

Este estudo de fase I/II com o objetivo de investigar a segurança e eficácia da dapagliflozina em pacientes adultos chineses com LES com ou sem NL ativo. 

Dapagliflozina, na dose de 10 mg/dia, foi adicionada. Durante o estudo de 6 meses, a dose de prednisona foi reduzida com base na decisão clínica dos investigadores. Não foram permitidos ajustes de outros agentes imunossupressore (qualquer aumento de dose de corticoide ou IS foi considerado como um agravamento da doença) 

Os pacientes em uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) também deveriam ser mantidos em uma dose estável (não era permitido iniciar em quem não estava em uso). 

Avaliações de resultados foram medidos em 0, 2, 4 e 6 meses. O desfecho primário foram os resultados de segurança e tolerabilidade avaliados pela ocorrência de eventos adversos 

Os pontos finais secundários de eficácia foram avaliações compostas da atividade da doença, incluindo pontuações do SLE Disease Activity Index 2000; dosagem de prednisona; proteinúria (para pacientes ativos com NL) em cada visita em comparação com a linha de base; e a frequência de surtos de lúpus, definida pelo SFI. 

38 pacientes com LES (17 com NL ativa) 

Um total de 19 EAs (50% dos pacientes) foram relatados durante o estudo, e entre eles, 7 (18,42% dos pacientes) foram relacionados a exacerbações da doença e 12 (31,58% dos pacientes) foram interpretados como sendo dapagliflozin- relacionados 

Apenas um (2,63%) paciente desenvolveu ITU baixa após 16 semanas de tratamento com dapagliflozina, que foi resolvida após tratamento antibiótico. 

Nenhum dos participantes (com ou sem diabetes) desenvolveu hipoglicemia grave ou cetoacidose diabética ou morreu. 

Eficácia: Nos acompanhamentos de 0 mês, 2 meses, 4 meses e 6 meses, o escore SLEDAI médio diminuiu de 4,24 (DP 2,62) no início do estudo para 3,97 (DP 2,54) na última visita. A mudança média na pontuação SLEDAI desde o início até a última visita foi de -0,37 (DP 1,67), o que não foi estatisticamente significativo. Resultados semelhantes foram obtidos nos subconjuntos de pacientes com NL 

A dose diária média de prednisona foi reduzida em 30% durante o seguimento. 

A mediana de proteína urinária de 24 horas permaneceu inalterada nos 17 pacientes com NL ativa 

Conclusão: O estudo fornece evidências de que até 6 meses de exposição à dapagliflozina apresentou um perfil de segurança aceitável em pacientes adultos com LES 

Apenas 1 caso de ITU, outros EAs de interesse, como hipoglicemia, cetoacidose diabética, fratura, depleção de volume, lesão renal aguda ou malignidade, não foram observados. 

Não foi observado uma redução de proteinuria, porém menos de 50% estavam uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e os pacientes apresentavam nefrite de longa data com resistência tendo usado pelo menos 4 drogas IS previamente 

Fatores de risco cardiovascular, como IMC e PA, melhoraram durante o acompanhamento 

Foi relatado que o SGLT2is pode reduzir o trabalho tubular e as necessidades de oxigênio, reduzindo assim os danos associados às células tubulares hipóxicas e aumentando a produção renal de eritropoetina. 35 Nossos dados revelaram ainda um aumento nos níveis de hemoglobina 

Dados indicaram uma eGFR estável de 6 meses entre nossos pacientes com LES que receberam tratamento com dapagliflozina. Curiosamente, observamos uma elevação da inclinação da eGFR em 6 meses entre os pacientes com NL com um nível basal de eGFR <90 mL/min/1,73 m 2 . Em outras palavras, o SGLT2is pode apresentar um efeito nefroprotetor de forma mais pronunciada entre os pacientes com NL com disfunção renal (DRC grau 2 ou superior). 

Segundo estudo: 

Cinco pacientes com NL confirmado histologicamente em terapia imunossupressora com proteinúria média de 2,2 g/dia tiveram empaglifozina 10 mg/dia adicionada. Dentro de 8 semanas após o início do tratamento, os pacientes apresentaram uma diminuição dramática na proteinúria (49,9%) com alteração mínima na taxa de filtração glomerular. 

Estudo randomizado em andamento com 17 pacientes. 

Acreditamos que essas drogas combinadas com RAASi podem ser uma alternativa eficaz no manejo da proteinúria residual em pacientes com nefropatia lúpica com imunossupressão adequada devido aos seus efeitos nefroprotetores e cardioprotetores. 

Terceiro estudo: 

Em camundongos MRL/ lpr tratados com empagliflozina, os níveis de anticorpos anti-dsDNA IgG específicos de camundongo, creatinina sérica e proteinúria diminuíram acentuadamente. Confirmou o efeito renoprotetor dos inibidores de SGLT2 em camundongos lúpicos 

Ratos: empagliflozina por 10 semanas x placebo. Foram avaliado complemento, anti-DNA, proteinúria e biópsia renal. 

Houve uma diminuição significativa nos títulos anti-dsDNA IgG e IgG total no grupo tratado com empagliflozina, sem diferença estatistica para o complemento. 

Os niveis de creatinina sérico melhoraram no grupo da empagliflozina, assim com uma redução na proteinúria. 

Após o tratamento com empagliflozina, tanto o dano glomerular – hipercelularidade e expansão mesangial, quanto o desenvolvimento de crescentes de lesão das células endoteliais glomerulares – e o dano túbulo-intersticial foram reduzidos. Foram observados depósitos menos eletrodensos nos glomérulos e o apagamento do processo podal foi aliviado em camundongos tratados com empagliflozina. 

Na expressão gênica, uma análise de transcriptoma foi realizada entre camundongos. Genes relacionados à apoptose, ativação do complemento,  inflamação e dano oxidative  foram significativamente diminuídos no grupo empagliflozina  

A coloração de imunofluorescência para SGLT2 foi aumentada e localizada em podócitos nos camundongos com nefrite, sendo que após o tratamento com empagliflozina, a expressão de SGLT2 foi reduzida. 

Em resposta à empagliflozina, os níveis de expressão de podocina e nefrina foram significativamente aumentados em comparação com os dos controles, indicando proteção de podócitos contra lesões induzidas por IgG. Além disso, a expressão de NLRP3, caspase1, caspase1 clivada e IL-1β diminuiu significativamente após o tratamento com empagliflozina, revelando o efeito anti-inflamatório dos inibidores de SGLT2 

O aumento da expressão de SGLT2 contribuiu para a lesão de podócitos em NL inibindo a autofagia, e os inibidores de SGLT2, como a empagliflozina, aumentaram o processo de autofagia reduzindo a expressão da via de sinalização mTORC1. 

Também avaliamos a expressão de SGLT2 nos podócitos de 26 pacientes com NL. Revisamos retrospectivamente pacientes com LES com NL comprovada por biópsia renal que foram tratados com mais de 2 meses de inibidores de SGLT2 para avaliar a resposta ao tratamento. 

Uma coloração SGLT2 mais forte localizada em podócitos foi observada em pacientes com LN do que em tecidos renais normais. 

Essas observações indicaram fortemente que a expressão de SGLT2 foi regulada positivamente nos podócitos de LN e foi associada à lesão dos podócitos. 

O uso de inibidores de SGLT2 foi associado a uma diminuição significativa da proteinúria. 

Conclusão 

Embora estudos prospectivos controlados com resultados concretos sejam urgentemente necessários para estabelecer evidências sólidas em pacientes com NL, a adoção do SGLT-2i como parte de uma estratégia integral de gerenciamento de DRC nesses pacientes, abordando sua DRC além de sua doença original pode ser avaliada. Dado o excelente perfil de segurança e com considerável potencial cardioprotetor e nefroprotetor, a inibição do SGLT-2 como estratégia terapêutica simples e barata pode, em última análise, exercer não apenas proteção de órgãos, mas também aumentar a saúde e o tempo de vida dos indivíduos afetados, reduzindo seu risco CV geral. 

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