Introdução 

A doença relacionada a IgG4 (IgG4-RD) é uma condição imunomediada que pode afetar praticamente qualquer órgão e geralmente se apresenta com envolvimento de múltiplos órgãos, caracterizada pela ativação crônica do sistema imunológico e fibrose tecidual  

O reconhecimento e o tratamento precoces são essenciais para minimizar danos irreversíveis aos órgãos que podem resultar da própria doença ou de intervenções cirúrgicas desnecessárias. 

Pode ser confundida com malignidade, infecção ou outras condições imunomediadas 

O IgG4-RD foi reconhecido pela primeira vez como uma doença distinta em 2003. Na década seguinte, ficou claro que, embora a doença pudesse afetar praticamente qualquer órgão, havia fortes predileções por determinados órgãos. Estas incluem as glândulas salivares maiores (submandibular, parótida, sublingual), as órbitas e glândulas lacrimais, o pâncreas e a árvore biliar, os pulmões, os rins, a aorta e o retroperitônio, as meninges e a glândula tireóide (tireoidite de Riedel). 

O IgG4-RD pode ser diagnosticado erroneamente como tumor maligno devido à formação da massa, e vários pacientes podem ser operados por esse motivo, levando a grandes dores físicas e mentais, além de desperdício de recursos médicos. 

Apresentação Clínica 

A doença relacionada ao IgG4 evolui insidiosamente, não causa febre e raramente leva rapidamente à falência de órgãos. 

Os pacientes podem ter sintomas subclínicos ou sinais de doença por meses ou anos antes de procurar avaliação médica, ou podem ter sintomas e sinais de doença que não são reconhecidos pelos médicos por longos períodos. 

O longo período de latência que precede a detecção clínica provavelmente explica o fato de que aproximadamente 60% de todos os pacientes com IgG4-RD apresentam algum grau de disfunção orgânica irreversível devido a danos no momento do diagnóstico. 

Geralmente, a formação de massa tumefativa e os sintomas decorrentes da compressão de seus órgãos adjacentes são as manifestações clínicas mais típicas do IgG4-RD: por exemplo, o envolvimento do sistema pancreato-biliar pode levar à icterícia, enquanto a fibrose retroperitoneal pode levar ao edema de membros inferiores.  

A dramática perda de peso que muitos pacientes com IgG4-RD experimentam antes de seu diagnóstico é frequentemente atribuída à insuficiência pancreática exócrina e à consequente incapacidade de digerir e absorver nutrientes, e não aos efeitos constitucionais da inflamação sistêmica. 

Alguns órgãos, como o pâncreas, as glândulas lacrimais e as glândulas salivares maiores, tornam-se difusamente aumentados, enquanto os órgãos ductais (como o ducto biliar e o brônquio) assumem a aparência de uma haste de tubo e apresentam espessamento difuso da parede. 

Essa condição já foi descrita em praticamente todos os sistemas de órgãos: pâncreas, árvore biliar, glândulas salivares, tecidos periorbitais, rins, pulmões, linfonodos, meninges, aorta, mama, próstata, tireoide, pericárdio e pele. 

Doença oftálmica: Uma variedade de estruturas anexiais orbitais e orbitais envolvendo as glândulas lacrimais, músculos extraoculares e nervos infraorbitais e outros nervos orbitais podem ser afetados na IgG4-RD unilateral ou bilateralmente. Forte sinal diagnóstico de IgG4-RD foi é a  presença de aumento do músculo extraocular ipsilateral. Idade de acometimento geralmente mais jovem que nas demais manifestações. Geralmente apresentam níveis elevados de IgG4 sérico, bem como níveis elevados de imunoglobulina E (IgE) sérica. Ao nível da histopatologia, além da significativa infiltração linfoplasmocitária em IgG4-ROD, a fibrose também é comumente observada, apesar de a presença de padrão estoriforme ser pouco frequente. A flebite obliterativa raramente é observada. 

Sialoadenite (inflamação das glândulas salivares): A taxa de incidência feminina foi maior. Exibem níveis séricos de IgG4 mais altos, razão IgG4/IgG mais alta e contagens de eosinófilos periféricos e níveis séricos de IgE mais altos. Condições alérgicas e envolvimento de múltiplos órgãos foram mais comumente observados em pacientes com IgG4-RD com envolvimento da glândula salivar. 

Hipofisite  Pan-hipopituitarismo é o sintoma clínico mais comum, seguido por hipopituitarismo anterior e diabetes insipidus central, cuja tendência é consistente com achados de ressonância magnética (MRI): aumento da haste hipofisária e aumento da hipófise. 

Tórax: parênquima pulmonar, brônquios, mediastino e pleura. As características da tomografia computadorizada (TC) de tórax incluem linfadenopatia hilar e mediastinal, espessamento do interstício perilinfático, com ou sem consolidação subpleural e/ou peribroncovascular, nódulos e espessamento e/ou massas pleurais. A fibrose mediastinal pode existir isoladamente ou na presença de fibrose retroperitoneal e pode causar hipertensão pulmonar como uma complicação grave. Ocasionalmente, os infiltrados irregulares densos em IgG4-RRD podem simular câncer de pulmão e podem se apresentar como lesões semelhantes a massas. Lavagem broncoalveolarpode conter altos níveis de IgG4. 

Pancreatite autoimune tipo 1: ocorre principalmente em homens idosos. A icterícia obstrutiva é o sintoma inicial e mais comum. As características radiológicas típicas da TC e/ou RM incluem edema difuso (o chamado “padrão de salsicha”), focal ou multifocal do pâncreas, com realce tardio na fase venosa. A borda semelhante a uma cápsula é vista como uma área de baixa intensidade semelhante a uma faixa nas imagens ponderadas em T2. Estreitamento ou invisibilidade do ducto pancreático principal é observado na colangiopancreatografia por ressonância magnética, com estenoses irregulares múltiplas ou focais e com ou sem estenose do ducto biliar. Achados negativos de malignidade. A infiltração linfoplasmocítica, a fibrose estoriforme e a flebite obliterante podem ocorrer tanto na pancreatite autoimune tipo 1 quanto na tipo 2. No entanto, apenas o tipo 1 exibe abundante infiltração de células plasmáticas positivas para IgG4 (>10 células positivas/campo de alta potência), enquanto o tipo 2 sempre apresenta infiltração neutrofílica e ruptura dos ductos pancreáticos (denominada lesão epitelial granulocítica). 

Colangite esclerosante: geralmente vem combinada com o acometimento pancreático. A colangiografia inclui colangiografia retrógrada endoscópica e colangiografia por ressonância magnética, que são essenciais para o diagnóstico. A parede do ducto biliar torna-se mais espessa, juntamente com estenoses segmentares ou difusas dos ductos biliares intra e/ou extra-hepáticos.  

De acordo com as partes de estenose dos ductos biliares, IgG4-SC pode ser classificado em quatro tipos como segue: tipo 1 IgG4-SC: estenose apenas na parte inferior do colédoco e é o tipo mais comum; tipo 2: estenoses ao longo dos ductos biliares intra-hepáticos: estenoses segmentares com dilatação pré-estenótica (tipo 2a) e estenoses difusas sem dilatação pré-estenótica (tipo 2b); tipo 3: estenose nas lesões hepáticas hilares e na parte inferior do colédoco; e tipo 4: estenoses apenas nas lesões hepáticas hilares. Embora seja consideravelmente difícil na prática clínica, a biópsia da via biliar por endoscopia pode fornecer informações importantes para o diagnóstico. 

Fibrose retroperitonial e periaortite: baseia-se principalmente em exames de imagem. 

Na fibrose retroperitonial observa-se tecidos moles retroperitoneais irregulares distribuídos sistemicamente ou assimetricamente ao redor da aorta abdominal, artéria ilíaca, veia cava inferior, rins, ureteres e/ou músculos lombares, resultando em compressão de órgãos relevantes e consequentes danos. Porém os métodos de imagem não podem distinguir prontamente as formas benignas das malignas. Sendo assim, a histopatologia das biópsias cirúrgicas continua sendo o padrão-ouro para o diagnóstico. 

Na periaortite/periarterite relacionada a IgG4, a aorta e as artérias de médio calibre, como as artérias carótida, celíaca, ilíaca, mesentérica, pulmonar e coronária, são os vasos potencialmente envolvidos. O espessamento da parede aórtica/arterial é o achado característico da TC, que é homogeneamente realçado na fase tardia da TC. Aneurisma aórtico inflamatório acompanhado por dilatação luminal aneurismática pode ocorrer, enquanto estenose aórtica ou isquemia raramente são observadas. Ocorre elevação de provas inflamatórias. 

Doença renal  

Contém principalmente nefropatia tubulointersticial e glomerulonefrite. Estes são geralmente diagnosticados após o diagnóstico de envolvimento de órgãos extra-renais. 

Quando os rins são o único órgão envolvido, uma biópsia renal é necessária para o diagnóstico, principalmente na condição de insuficiência renal aguda ou progressive. 

A nefropatia tubulointersticial é a forma mais comum de acometimento renal, manifestada como diminuição da função renal com ou sem proteinúria leve ou hematúria. Níveis séricos elevados de IgG4 são comumente observados e mais de 50% podem apresentar hipocomplementemia.  TC com contraste é uma ferramenta importante para avaliar as lesões, que exibem uma variedade de características de imagem dos rins bilaterais, como envolvimento difuso irregular, lesões múltiplas de baixa densidade, lesões extrarrenais localizadas na cápsula renal (assim denominada lesão em forma de borda) ou espessamento da pelve renal com superfície intraluminal lisa. A histopatologia apresenta margens claramente demarcadas entre áreas afetadas e não afetadas, além disso, a deposição de imunoglobulina e complemento na membrana basal tubular (TBM) é outra característica importante. 

A glomerulonefrite membranosa é o principal padrão de glomerulonefrite relacionada a IgG4. Geralmente vem associada com nefropatia tubulointersticial. Podem apresentar níveis maiores de proteinúria e hipocomplementemia. Outros padrões de lesões glomerulares, como nefropatia por IgA, glomerulonefrite membranoproliferativa e glomerulonefrite proliferativa endocapilar, também foram relatados em alguns casos. 

Paquimeningite hipertrófica: é um subtipo raro com diagnóstico difícil. Os níveis séricos de IgG4 geralmente são normais no sangue periférico e elevados no líquido cefalorraquidiano. A TC/RM aparece como um espessamento dural linear ou como uma massa protuberante espalhada localizada nos hemisférios supratentoriais, base do crânio ou medula espinhal. A biópsia das meninges continua sendo o padrão-ouro para o diagnóstico de IgG4-RHP, principalmente quando as meninges são os únicos locais envolvidos. 

Outros: linfonodos, tireoide, trato gastrointestinal, vesícula biliar, fígado, pele, ossos, testículos e próstata, também podem estar envolvidos. 

Nos linfonodos pode se apresentar como aumentados, geralmente detectados como assintomáticos e podem ocasionalmente ser a única manifestação. Precisam ser diferenciados de malignidade ou doença de Castleman multicêntrica. 

As lesões da tireoide apresentaram níveis mais elevados de autoanticorpos tireoidianos circulantes, hipotireoidismo subclínico, tamanho maior da tireoide e baixa ecogenicidade ultrassonográfica difusa. 

O envolvimento do trato gastrointestinal frequentemente aparece como pseudotumor inflamatório. Pode ocorrer espessamento da parede da vesícula biliar, pseudotumor no fígado (pode evoluir para hepatite crônica). 

Envolvimento nas regiões orelha-nariz-garganta com tecidos moles ocupados na orelha média/cavidade mastóidea ou seios da face ou laringofaringe. 

O acometimento cutâneo apresenta-se como nódulos subcutâneos e/ou placas cutâneas. 

O envolvimento ósseo pode se apresentar com pseudotumor inflamatório e erosão óssea 

Os testículos podem desenvolver orquiepididimite relacionada a IgG4. 

Envolvimento da próstata é facilmente diagnosticado erroneamente como hiperplasia prostática crônica. 

Fenótipos 

A doença pode ser dividida em 4 grupos dos principais acometimentos 

Pacreatobiliar

1.  Aorta e retroperitonial
2. Cabeça e pescoço
3.  Sindrome Mikuliez / sistêmica 

EOM músculo retrorbitário; LAD linfadenopatia 

Diagnóstico 

Em um subconjunto de pacientes com combinações clássicas de achados clínicos, sorológicos ou radiológicos, os diagnósticos clínicos às vezes são feitos na ausência de biópsia, mas é necessário realizar biópsias de locais acessíveis quando há preocupação significativa com malignidade ou infecção 

Os níveis séricos de IgG4 são normais em uma porcentagem substancial de pacientes (3 a 30%) com diagnósticos clinicopatológicos de IgG4-RD. A presença de um nível sérico elevado de IgG4 não é mais considerada essencial para o diagnóstico de IgG4-RD. De fato, certos sistemas de órgãos e regiões anatômicas (por exemplo, o retroperitônio) são menos prováveis ​​de serem associados a uma elevação sérica de IgG4 do que outros. As medições da concentração sérica de IgG4 permanecem importantes na avaliação e avaliação longitudinal de pacientes com possível IgG4-RD, mas níveis elevados não são necessários nem suficientes para o diagnóstico de IgG4-RD. No entanto, a combinação da detecção de IgG4 sérica associada com manifestações clínicas, resultados de exames de imagem e histológicas, torna esse biomarcador um exame usado. 

Tomografia computadorizada (TC), TC realizada com tomografia por emissão de pósitrons (PET), ressonância magnética (RM), colangiopancreatografia por RM e ultrassonografia endoscópica são modalidades comumente usadas para avaliar IgG4-RD. A seleção da modalidade de imagem apropriada para a avaliação de IgG4-RD é baseada no órgão sob avaliação, experiência em radiologia local e disponibilidade, bem como considerações como exposição à radiação e custo.  Achados radiológicos como pâncreas em forma de salsicha e periaortite afetando a aorta infrarrenal são agora vistos como fortemente sugestivos de IgG4-RD se detectados no contexto clínico adequado 

Critérios Classificatórios IgG4 2019 

Se >1 item estiver presente em um determinado domínio, apenas o item de maior peso é pontuado. 

Esses casos foram classificados e um limite preliminar foi identificado com base em metas de > 90% para especificidade e > 80% para sensibilidade. Atingindo 97,8% especificidade e 82% sensibilidade  

Critérios de entrada 

Envolvimento clínico ou radiológico característico da doença ou anatomopatológico (evidência patológica de processo inflamatório acompanhado de infiltrado linfoplasmocítico de etiologia incerta em um desses mesmos órgãos). 

Critérios de Inclusão: 

Anatomopatológico: As células IgG+ podem ser identificadas usando coloração de IgG ou coloração de CD138 

Clínico:  Glândula lacrimais e salivares cabeça e pescoço: acometimento bilateral, avaliada no exame clínico ou radiológico.  Se retirada cirurgicamente vai para AP 

Tórax: Espessamento peribroncovascular e septal vista em exame de imagem. Lesão com aspecto de partes moles paravertebral (geralmente do lado direito entre T8 e T11, não envolvendo a aorta)

Pâncreas: aumento difuso geralmente atingindo mais de 2/3 do orgão.  

Árvore biliar: envolvimento do trato biliar proximal (intrahepática e extra pancreática), sugestivos de colangite esclerosante relacionada a IgG4 

Rim: hipocomplementemia, espessamento da parede pélvica renal (uni ou bilateral), sem estenose significativa; áreas de baixa densidade no cortex renal  

Retroperitonio:  A localização da fibrose retroperitoneal relacionada à IgG4 ou periaortite é tipicamente circunferencial ou nos lados anterolaterais da aorta. O segmento da aorta envolvido tende a ser a aorta infrarrenal, muitas vezes estendendo-se para incluir os vasos ilíacos. 

Critérios de exclusão: 

Clinicos 

Febre 

Não resposta ao glicocorticoide (0,6mg/kg por 4 semanas), porém há 2 pontos adicionais a serem considerados em relação à resposta glicocorticóide: A melhora apenas na concentração sérica de IgG4 não deve ser considerada como resposta clínica sem melhora em outros aspectos da doença. Algumas formas de doença relacionada a IgG4 (IgG4-RD) associadas a fibrose avançada, por exemplo, alguns casos de fibrose retroperitoneal ou mesenterite esclerosante, podem não demonstrar respostas radiológicas óbvias aos glicocorticóides. 

Laboratoriais 

Leucopenia ou plaquetopenia; eosinofilia periférica; Anticorpo citoplasmático antineutrófilo positivo (ANCA); anticorpos positivos ( anti RO, Anti-DNA, Anti-SM, anti Jo1, anti SCL-70) e crioglobulinemia.  

Radiológicos 

Achados conhecidos ou não totalmente afastado infecções/neoplasia:  lesões de massa que não foram avaliadas completamente, necrose, cavitação, massa hipervascular ou exofítica, linfadenopatia volumosa ou emaranhada, coleção de fluido abdominopélvico loculado, entre outros.Progressão rápida da lesão ( intervalo de 4 a 6 semanas).Esplenomegalia não explicada.Anormalidade em ossos longos. 

Patológico 

Infiltrados celulares suspeitos de malignidade, positividade para um marcador sugestivo de neoplasia, inflamação neutrofílica proeminente, vasculite fibrinóide, necrose proeminente, inflamação granulomatosa e características patológicas de um distúrbio macrófago/histiocítico. 

Exclusão de doenças 

 Castleman multicêntrica, doença inflamatória intestinal, hashimoto (se a tireoide for o único acometimento; é comum a associação de hashimoto com IgG4 com outras manifestações). 

Critérios 

Passos 

1. De entrada: clínica ou radiológica ou anatomopatológica 
2. Critérios de exclusão 
3. Caso o paciente entre nos critérios de entrada e não tenha nenhum dos critérios de exclusão ele continua na investigação e pontuação nos seguintes itens 

 Histologia: 

Anatomopatológico 

Biópsia não informativa 0 pontos 

Infiltrado linfocítico denso 2 pontos 

Infiltrado linfocítico denso e flebite obliterativa 6 pontos 

Infiltrado linfocítico denso e fibrose estoriforme (com ou sem flebite obliterativa) +13 pontos 

Imunohistoquímica 

Pela relação de contagem de IgG4 / IgG : se maior que 40% com menos 10 por campo, ou menos que 40% com mais de 10 pot campo, ganha 7 pontos.  Se maior que 71% e 10 a 50 por campo ganha 14 pontos. Se maior que 71% com mais de 51 por campo ganha 16 pontos 

Níveis séricos IgG4 

Normal 0 pontos 

Até 2 vezes limite superior 4 pontos 

2 a 5 vezes limite superior +6 pontos  

Maior que 5 vezes limite superior 11 pontos 

Acometimento bilateral de glândulas (lacrimal, parótida, sublingual e submandibular) 

Nenhuma 0 pontos 

1 conjunto de glândulas 6 pontos 

2 ou mais conjuntos de glândulas 14 pontos  

Tórax 

Espessamento peribroncovascular e septal 4 pontos 

Massa com aspecto de parte moles paravertebral em forma de faixa no torax 10 pontos 

Pâncreas e vias biliares 

Aumento difuso do pâncreas ( perda de lobulações ) 8 pontos 

Aumento difuso do pâncreas com borda em forma de capsula com redução de realce – pâncreas em salsicha – ( sugerindo processo fibroinflamatório do tecido adiposo) 11 pontos 

Envolvimente pancreático (qualquer) + vias biliares 19 pontos 

Rim 

Complemento baixo 6 pontos 

Espessamento da pelve renal 8 pontos 

Áreas de baixa densidade no córtex renal bilateral  10 pontos 

Retroperitônio

Espessamento difuso da parede da aorta abdominal 4 pontos 

Massa com aspecto de partes moles circuferencial ou anterolateral ao redor da aorta infrarenal ou artérias ilíacas 8 pontos 

4.Um caso atende aos critérios de classificação para doenças relacionada ao IgG4 se os critérios de entrada forem atendidos, nenhum critério de exclusão estiver presente e o total de pontos for maior ou igual a 20. 

 Anatomopatológico 

 Nem um aumento na IgG4 sérica nem o achado de números elevados de células plasmáticas IgG4 + no tecido são específicos para doenças relacionadas a IgG4. Na ausência de um biomarcador mais específico, apoiamos a posição de que, no contexto clínico apropriado, as características morfológicas formam a base fundamental para o diagnóstico da doença relacionada à IgG4. 

O diagnóstico de doença relacionada a IgG4 requer tanto uma aparência histológica apropriada quanto um número aumentado de células plasmáticas IgG4 + 

Infiltrado linfoplasmocitário, fibrose estoriforme, flebite obliterante e infiltrados dramáticos de plasmócitos IgG4+ 

O infiltrado linfocitário é composto predominantemente por células T, com agregados dispersos de células B. As células plasmáticas são um componente essencial e podem predominar. Os eosinófilos são encontrados em quantidades leves a moderadas 

Um padrão irregular e espiralado de fibrose, denominado ‘estoriforme’, é uma característica altamente sugestiva de IgG4-RD, embora não seja patognomônico. O padrão do tipo estoriforme se assemelha aos raios de uma roda de carroça com células fusiformes irradiando de um centro. As células fusiformes, que são fibroblastos ou miofibroblastos, são tipicamente enterradas no infiltrado linfoplasmocitário. O padrão estoriforme da fibrose pode não ser detectado em amostras limitadas, como biópsias com agulha. 

Enredado dentro da matriz extracelular expandida na fibrose estoriforme está um infiltrado linfoplasmocitário denso rico em células plasmáticas IgG4. 

Os eosinófilos também são encontrados em infiltrados de células imunes em grau moderado, mas não dominam a composição geral das células imunes. 

A flebite obliterante resultando na destruição das paredes e lúmens das veias é outra lesão característica observada em alguns indivíduos com IgG4-RD. Os canais venosos são obliterados por um denso infiltrado linfoplasmocítico. Linfócitos e células plasmáticas são vistos tanto dentro da parede do canal venoso quanto dentro do lúmen. A coloração para elastina é geralmente necessária para visualizar histologicamente os remanescentes das paredes dos vasos sanguíneos. 

A imunocoloração de IgG4 é um teste essencial para o diagnóstico patológico de doenças relacionadas a IgG4. 

Números aumentados de células plasmáticas IgG4 + e altas proporções de células plasmáticas IgG4 + :IgG + fornecem informações importantes que são complementares aos resultados de amostras de tecido coradas com hematoxilina e eosina . Por exemplo os achados de ≥50 células plasmáticas IgG4 + por campo de alta ampliação e uma proporção de células plasmáticas IgG4 + :IgG + de > 40% suportam fortemente um diagnóstico de IgG4-RD 

Em contraste, o tecido obtido de biópsias não cirúrgicas geralmente evidenciam menos IgG4. 

O achado de concentrações aumentadas de células plasmáticas IgG4 + no tecido deve ser interpretado com cautela. Células plasmáticas IgG4 + abundantes no tecido são mais relevantes para um diagnóstico de IgG4-RD quando afetam um dos órgãos tipicamente envolvidos nesta doença. Embora a cavidade nasal, seios da face e linfonodos possam estar envolvidos no IgG4-RD, achados de aumento de IgG4 + plasmócitos nesses locais não foram considerados suficientemente específicos para contribuir com os critérios de classificação para IgG4-RD 

Em órgãos como o linfonodo, pulmão, glândulas salivares menores e glândulas lacrimais a fibrose do tipo estoriforme ou a flebite obliterante podem ser imperceptíveis ou ausentes. 

Resposta ao Glicocorticoide 

A responsividade ao tratamento é outra característica clínica do IgG4-RD. A falha em responder a um curso adequado de glicocorticóides é um importante critério de exclusão nos critérios de classificação ACR–EULAR IgG4-RD 

Imunopatogênese 

O sistema imunológico humoral recebeu mais atenção depois que o IgG4-RD foi reconhecido pela primeira vez como uma entidade de doença única, principalmente por causa da hipergamaglobulinemia e da proeminente mudança de classe de IgG4 que é evidente tanto no sangue quanto nos tecidos afetados de pacientes com IgG4-RD.  

Papel central das células B na doença foi demonstrado tanto pela capacidade de resposta clínica robusta de IgG4-RD à depleção de células B quanto pela identificação de múltiplos autoantígenos que promovem a expansão das células B. 

Porém os linfócitos T citotóxicos CD4 + (suspeitos de promover a doença) e um subconjunto específico de células auxiliares foliculares T contribuem para a troca de isotipo IgG4. 

Tratamento 

Todos os pacientes com IgG4-RD ativo sintomático requerem tratamento, alguns com urgência. Um subconjunto de pacientes com IgG4-RD assintomático requer tratamento. 

O envolvimento do pâncreas, ducto biliar, pulmão, rim, fígado, hipófise, retroperitônio, endocrânio e outros órgãos vitais que podem causar mais danos irreversíveis devido a reações inflamatórias graves e fibrose são indicações para intervenção terapêutica precoce, mesmo que os pacientes são assintomáticos. 

Pacientes com IgG4-RD que recebem tratamento precoce podem atingir a remissão completa em um período de tempo mais curto e possuem uma menor taxa de complicações e recorrência a longo prazo. 

No entanto, nem todas as manifestações de IgG4-RD requerem tratamento imediato. A “espera vigilante” pode ser apropriada, por exemplo, em pacientes com linfadenopatia assintomática ou aumento leve da glândula submandibular. 

O envolvimento de certos órgãos pode ser relativamente assintomático até os estágios finais da doença, quando a inflamação crônica e a fibrose podem ter causado danos irreversíveis. 

1. Glicocorticóide 

São geralmente vistos como o tratamento de primeira linha para IgG4-RD.Na dosagem de 30–40 mg/dia ( aproximadamente 0,6mg/kg/dia). A dosagem inicial de glicocorticóide deve ser mantida por 2 a 4 semanas, após o que pode ser reduzida gradualmente. Um cenário é diminuir a dose diária em 5 – 10 mg a cada 2 semanas até atingir uma dose diária de 20 mg. Após um curto período (por exemplo, 2 semanas) de tratamento com 20 mg/dia, a redução gradual deve ser retomada diminuindo a dose diária em 5 mg a cada 2 semanas. O objetivo da terapia de indução em muitos centros é descontinuar o uso de glicocorticoides 3 a 6 meses após o início do tratamento. Porém alguns centros mantém dose baixa de prednisona por até 3 anos. 

2. DMARDs

A recidiva em IgG4-RD não é observada raramente, principalmente em pacientes que sofrem de envolvimento do ducto biliar e pancreático.  

Quando o IgG4-RD não pode ser controlado apenas com terapia com esteróides (por exemplo, má resposta, recaída, intolerância e etc) considerar o uso de agentes poupadores (DMARDs) 

A maioria dos especialistas concorda que a adição de um agente poupador de esteróide é apropriada quando a dosagem de glicocorticóide não pode ser diminuída devido à doença persistentemente ativa. Em certas circunstâncias, os provedores podem considerar a adição de agentes poupadores de esteroides durante a terapia de indução, com planos de continuar o agente como terapia de manutenção. 

Ciclofosfosfamida oral e micofenolato com alguma evidência maior, porém carece ainda de estudos.  

Relatos de casos e análises retrospectivas para uso de metotrexato, azatioprina, tacrolimo e hidroxicloroquina. 

Entre essas drogas, o micofenolato (750 a 1000 mg duas vezes por dia) e a azatioprina ( 2 a 2,5 mg/kg/dia) são os mais utilizados na prática clínica. 

   3. Rituximabe 

Medicamento com melhor evidência 

Única droga isolada que pode ser usada para induzir a remissão sem a combinação de corticoterapia. 

A aplicação de RTX pode ser considerada para recorrência previsível da doença, resistência a esteróides, intolerância a sDMARD ou efeitos colaterais graves resultantes do tratamento com esteróides. 

Os efeitos clínicos deste tratamento são frequentemente dramáticos e muitas vezes produzem uma redução no tamanho, se não a resolução completa, das massas tumorais características de IgG4-RD. 

Dose de 375 mg/m 2  semanal por 4 semanas, ou 1g duas vezes com intervalo de 15 dias 

Avaliação da resposta 

Em 2012 foi criado um ínidice de resposta para doença relacionada a IgG4. 

Avaliações da atividade da doença e danos em 25 domínios, incorporando pesos mais altos para manifestações de doenças que requerem tratamento urgente ou que pioram apesar do tratamento 

Reflete os sintomas do paciente atribuíveis ao IgG4-RD ativo, bem como achados significativos do exame físico, estudos de imagem e avaliações laboratoriais. 

Atividade da doença em cada órgão ou local era pontuada em uma escala 0 = Não afetado ou resolvido 

1 = Melhorado, mas persistente 

2 = Novo ou recorrência (enquanto fora do tratamento) ou inalterado 

3 = Pior ou novo (apesar do tratamento) 

Em certas situações, o IgG4-RD pode necessitar de tratamento urgente para prevenir disfunção orgânica grave ou irreversível. Nesses casos, a pontuação para o órgão ou local é ponderada mais alto, dobrando-a. 

A dosagem sérica de IgG4 pode ser usada para seguimento, porém sabe-se que tem pacientes mesmo em remissão não normalizam seus valores. 

Terapia de manutenção 

Pacientes com manifestações de IgG4-RD que ameaçam órgãos e aqueles com risco elevado de recidiva provavelmente se beneficiarão da terapia de manutenção em um esforço para minimizar a morbidade. 

Particularmente para pacientes com altos níveis de IgG4, envolvimento de múltiplos órgãos e história de recorrência de obstrução de ducto biliar superior. 

A terapia de manutenção pode consistir em baixas doses de glicocorticoides ou qualquer um dos agentes poupadores de esteroides discutidos acima. O RTX tem sido útil como terapia de manutenção, mas a frequência e a duração ideais do tratamento não foram claramente definidas. Quando usado como terapia de manutenção, o RTX geralmente é administrado quando há evidência de agravamento da doença, e não em um intervalo de tempo predeterminado (por exemplo, a cada 6 meses). Esta prática requer uma avaliação mais aprofundada e pode variar dependendo do risco potencial de danos aos órgãos associados a um surto de doença. 

Independentemente do agente usado, a duração ideal da terapia de manutenção não foi avaliada rigorosamente e provavelmente depende de vários fatores específicos do paciente. A maioria dessas variáveis ​​permanece mal compreendida e requer mais estudos. 

Recaída 

A recorrência da doença é comum. Mesmo durante a fase de manutenção com glicocorticóides, quase 30% dos pacientes poderão apresentar recaídas. 

Em geral, os fatores que afetam a probabilidade de recaída da doença incluem sexo masculino, início mais jovem, duração mais longa da doença, nível sérico de IgG4 mais alto, pontuações mais altas no índice de atividade, redução mais rápida dos esteróides, sem terapia de manutenção, tratamento tardio e história de recorrência. 

 O re-tratamento com glicocorticóides é indicado em pacientes que recaem do tratamento após indução de remissão bem-sucedida. Após a recaída, deve ser considerada a introdução de um agente poupador de esteroides para continuação no período de manutenção da remissão. 

Cirurgia 

Quando os pacientes têm locais especiais envolvidos, o que pode causar compressão e levar à disfunção orgânica ou outras situações de emergência em que o tratamento medicamentoso não pode aliviar rapidamente os sintomas, uma intervenção cirúrgica rápida e eficaz ou terapia intervencionista deve ser adotada para evitar a progressão da doença e criar condições para tratamento medicamentoso subsequente. 

Lesões altamente fibróticas de longa duração podem responder mal, se é que respondem, aos agentes farmacológicos atualmente disponíveis. Nesses pacientes, a relação risco/benefício pode não favorecer cursos repetidos de tratamento. O citorredução cirúrgica é uma opção para o envolvimento de alguns órgãos por IgG4-RD, mas a adequação das intervenções cirúrgicas é governada pelas regiões anatômicas e estruturas adjacentes envolvidas. Alguns casos de doença orbital altamente fibrótica são mais passíveis de intervenções cirúrgicas do que de terapia médica. Como exemplos, alguns pseudotumores orbitais fibróticos e mesenterite esclerosante respondem melhor à ressecção cirúrgica, quando a cirurgia é possível. 

Diagnóstico diferencial 

Vasculites associadas a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos 

Granulomatose com poliangeíte (Wegener) 

Poliangiite microscópica 

Granulomatose eosinofílica com poliangiite (Churg-Strauss) 

Adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas, infiltrado peritumoral 

Doença de Castleman (multicêntrica ou localizada) 

Plasmocitose cutânea 

Doença de Erdheim-Chester 

Tumor miofibroblástico inflamatório 

Doença inflamatória intestinal 

Doenças linfoproliferativas 

Linfomas extranodais da zona marginal 

Linfomas linfoplasmocíticos 

linfomas foliculares 

Colagenose perfurante 

Colangite esclerosante primária 

Rinossinusite 

Doença de Rosai-Dorfman 

Sarcoidose 

Síndrome de Sjogren 

Transformação nodular angiomatoide esclerosante esplênica 

Xantogranuloma 

Referências 

1. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA for the ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Committee, et al. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:406-412. 

1. Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. 

1. Perugino, C.A., Stone, J.H. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16, 702–714 (2020). 

1. Vikram Desphparide, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Modern Pathology (2012) 25, 1181–1192 

1. Khosroshahi, A., Wallace, Z.S., Crowe, J.L., Akamizu, T., Azumi, A., Carruthers, M.N., Chari, S.T., Della-Torre, E., Frulloni, L., Goto, H., Hart, P.A., Kamisawa, T., Kawa, S., Kawano, M., Kim, M.H., Kodama, Y., Kubota, K., Lerch, M.M., Löhr, M., Masaki, Y., Matsui, S., Mimori, T., Nakamura, S., Nakazawa, T., Ohara, H., Okazaki, K., Ryu, J.H., Saeki, T., Schleinitz, N., Shimatsu, A., Shimosegawa, T., Takahashi, H., Takahira, M., Tanaka, A., Topazian, M., Umehara, H., Webster, G.J., Witzig, T.E., Yamamoto, M., Zhang, W., Chiba, T. and Stone, J.H. (2015), International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis & Rheumatology, 67: 1688-1699 

1. Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an IgG4-RD responder index. Int J Rheumatol. 2012; 24: 25948. PubMed PMID: 22611406 
2. Chen Y, Cai S, Dong L, Umehara H. Update on classification, diagnosis, and management of immunoglobulin G4-related disease. Chin Med J (Engl). 2022 Jan 4;135(4):381-392.